So sánh hỗn dịch và nhũ tương

Hỗn dịch là dạng thuốc lỏng thuộc hệ phân tán dị thể với pha phân tán chứa ít nhất một dược chất rắn không hòa tan được phân tán đều dưới dạng tiểu phân mịn hoặc cực mịn trong môi trường phân tán (môi trường phân tán có thể là nước hoặc dầu). Hỗm dịch thuốc có thể dùng theo đường uống, đường tiêm tiêm hoặc dùng ngoài. Hỗn dịch ở điều kiện thường có thể lắng xuống đáy nhưng phải phân tán đều thành dạng huỵền phù ổn định trong một khoảng thời gian đủ để lấy ra một liều dùng theo quy định khi được lắc lên.

Thích hợp với trẻ nhỏ và người già gặp khó khăn trong việc nuốt các dạng thuốc viên nang, viên nén.

Thích hợp để bào chế các dược chất ít tan hoặc không tan trong nước hoặc dầu dưới dạng thuốc lỏng.

Có thể đưa thuốc vào cơ thể theo các đường dùng khác nhau như uống, tiêm, hít, bôi ngoài da.

Là dạng thuốc thích hợp cho các chế phẩm thuốc sử dụng với mục đích tác dụng kéo dài do sau khi sử dụng hỗn dịch thuốc, dược chất cần được hòa tan rồi mới hấp thu nên quá trình giải phóng dược chất được kiểm soát.

Các dược chất dễ bị thủy phân ở dạng lỏng có thể được bào chế dưới dạng bột hoặc cốm pha hỗn dịch để tăng độ ổn định.

So với viên nang và viên nén, hỗn dịch thuốc đưa dược chất hấp thu nhanh hơn.

Hỗn dịch thuốc không bền nhiệt động học, khi để yên các tiểu phân dược chất phân tán trong môi trường có xu hướng lắng xuống và kết tụ, đóng bánh dưới đáy lọ thuốc và khó phân tán trở lại thành hỗn dịch đồng nhất và khó bảo quản.

Khó phân liều chính xác nếu như các tiểu phân dược chất lắng quá nhanh, không đủ thời gian để lấy một liều dùng.

Tham khảo thêm: Nhũ tương là gì? Các phương pháp bào chế nhũ tương thuốc

Các bước trong quá trình bào chế hỗn dịch thuốc

Dược chất: cần được nghiền mịn và rây với cỡ rây thích hợp rồi cân lượng chính xác với sai số cân không quá ± 5%.

Nếu dược chất nghiền quá mịn thì sẽ dễ kết tụ và lắng xuống, làm giảm độ ổn định của hỗn dịch thuốc. Kích thước tiểu phân dược chất quá lớn cũng sẽ dễ lắm và ảnh hưởng đến sinh khả dụng của dược chất ít tan. Do đó cần phải lựa chọn kích thước tiểu phân phù hợp.

Chú ý: các dược chất ít tan nhưng có dược lực mạnh dù ở liều thấp thì không nên bào chế dưới dạng hỗn dịch do quá trình chuyển môi trường để giải phóng dược chất khiến cho một nồng độ lớn dược chất tập trung tại vị trí giải phóng có thể gây ra độc tính.

Môi trường phân tán có thể là một dung dịch nước hoặc một dung dịch dầu.

Tá dược:

Chất gây thấm: dùng để tăng khả năng thấm nước bề mặt của các tiểu phân dược chất, đặc biệt là các tiểu phân dược chất có bề mặt sơ nước, giúp các tiểu phân dược chất dễ dàng phân tán vào môi trường phân tán tạo thành hỗn dịch đồng nhất.

Các chất gây thấm hay dùng như:

Các chất diện hoạt làm giảm bề mặt phân cách pha tiểu phân dược chất và môi trường phân tán tạo điều kiện phân tán đồng nhất.

Có thể dùng chất diên hoạt anion (ví dụ natri laurylsulfat, natri cetostearyl sulfat, …), chất diện hoạt cation (ví dụ benzalkonium clorid, cetrimide, …), chất diện hoạt lưỡng tính ( ví dụ lecithin, …) hoặc chất diện hoạt không ion hóa (ví dụ tween 80, span 80, cetomacrogol, cremophor, …). Tuy nhiên cần chú ý đến tỉ lệ và độc tính của các chất diện hoạt này.

Các chất keo thân nước và các chất rắn vô cơ thân nước như thạch, dẫn chất của cellulose (HPMC, CMC, Na CMC, …): tạo lớp áo ngoài thân nước bao quanh các tiểu phân dược chất nhờ đó các tiểu phân dược chất dễ dàng phân tán đều vào môi trường phân tán là nước. Ngoài ra các chất này còn đóng vai trò làm tăng độ nhớt của môt trường phân tán giúp giảm sa lắng, ổn định hỗn dịch.

Lưu ý: các chất keo thân nước tạo ra một lớp màng khô cứng sau khi bôi trên da nên không được dùng trong các hỗn dịch bôi da. Các saponin do độc tính cao gây phá máu nên không được dùng cho hỗn dịch uống hay dùng đường tiêm, chỉ dùng cho hỗn dịch dùng ngoài.

Chất gây phân tán: gồm 2 loại chính như sau

Chất tạo kết tủa bông của các tiểu phân dược chất như các polyme hay chất diện hoạt, … tạo lớp áo ngoài bao quanh các tiểu phân chống liên kết đóng bánh. Các kết tủa bông này dễ dàng phân tán trở lại vào môi trường phân tán tạo thành hỗn dịch khi lắc nhẹ

Các chất phân tán tác động lên thế zeta như các chất điện ly hấp phụ lên bề mặt tiểu phân dược chất làm tăng giá trị thế zeta, tăng lực đẩy tính điện do đó làm giảm kết tụ, sa lắng tiểu phân, ổn định hỗn dịch.

Các chất làm tăng độ nhớt của môi trường phân tán có vai trò làm giảm tốc độ sa lắng tiểu phân dược chất hoặc tạo lớp film bao lấy tiểu phân dược chất làm giảm sự kết tinh trên bề mặt dược chất, do đó giúp ổn định hỗn dịch.

Các chất làm tăng độ nhớt thường dùng là các polyme, các loại gôm, alginate, CMC, HPMC, NaCMC, các đường saccarose, sorbitol, các silicat hydrat.

Chất chống oxy hóa tan trong nước (acid ascorbic, dinatri edetat, acid citric, cysteine, …) hoặc các chất chống oxy hóa tan trong dầu như tocoferol, BHT, BHA.

Chất bảo quản: acid benzoic, paraben, benzalkonium clorid, acid sorbic, thimerosal, clohexidin.

Chất điều chỉnh pH như các hệ đệm acetic/acetat, boric/borat, các đệm phosphate, … có vai trò làm tăng độ ổn định của hỗn dịch nước, tạo thế zeta và làm giảm kích ứng trong các chế phẩm tiêm hoặc nhỏ mắt.

Chất màu, chất điều hương, điều vị, chất giữ ẩm (với các hỗn dịch dùng ngoài).

Chất điều chỉnh áp suất thẩm thấu với các hỗn dịch tiêm và nhỏ mắt.

Đầu tiên nghiền khô dược chất trong cối sứ khô và sạch (hoặc trong thiết bị thích hợp) đến độ mịn thích hợp. Nếu hỗn dịch chứa nhiều loại dược chất ít tan thì tiến hành nghiền riêng mỗi dược chất sau đó trộn kép theo nguyên tắc sao cho tạo thành một hỗn hợp bột mịn đồng nhất.

Cần nghiền nhỏ dược chất để tăng độ hòa tan

Chuẩn bị môi trường phân tán rồi thêm một lượng môi trường phân tán bằng một nửa hỗn hợp bột dược chất, nghiền ướt nhanh và mạnh để làm mịn thêm dược chất đồng thời phân tán đều dược chất thành hỗn dịch đặc đồng nhất. Sau đó tiếp tục phối hợp với lượng môi trường còn lại theo nguyên tắc đồng lượng, mỗi lần thêm cần đánh đều để dược chất được phân tán đều. Khi thêm môi trường đến khi tạo thành hỗn dịch lỏng thì kéo hỗn dịch vào chai/lọ đựng thích hợp. Lưu ý có thể nghiền ướt với chất gây thấm trước rồi mới phối hợp với môi trường phân tán. Hỗn dịch sau khi hoàn thành có thể được làm đồng nhất bởi thiết bị làm đồng nhất thích hợp.

Nguyên tắc: tiểu phân dược chất rắn trong hỗn dịch không có sẵn mà được tạo ra do sự thay đổi dung môi làm kết tủa dược chất hoặc do các phản ứng trao đổi ion làm dược chất kết tủa trong quá trình bào chế hỗn dịch thuốc. Lưu ý: kết tủa dược chất từ dung dịch loãng nhất có thể và phối hợp từ từ kết hợp với khuấy trộn để hỗn dịch thu được mịn nhất.

Lưu ý: với các hỗn dịch dùng đường tiêm hoặc hỗn dịch nhỏ mắt, quá trình bào chế cần thực hiện trong điều kiện vô khuẩn và trong công thức thuốc cần thêm các chất sát khuẩn thích hợp để đảm bảo chế phẩm vô khuẩn và an toàn với người sử dụng.

Bao bì đóng gói hỗn dịch cần phải kín và có dung tích lớn hơn thể tích hỗn dịch.

Các hỗn dịch tiêm thường được đựng trong các dụng cụ thủy tinh thích hợp.

Hồn dịch uống có thể được đóng gói trong chai/lọ nhựa đơn liều hoặc đa liều. Bao bì đóng gói phải đảm bảo dễ lắc đều và dễ dàng lấy được thuốc ra với liều quy định .Các chế phẩm hỗn dịch đa liều thường đi kèm các dụng cụ đo thể tích có thể là thìa, cốc đong 5 ml có chia vạch hoặc bơm tiêm với thể tích khác nhau.để lấy ra được thể tích thuốc đúng theo liều đã quy định.

Bảo quản thuốc ở nơi khô mát, tránh ánh sáng.

Hỗn dịch thuốc khi để yên thì các tiểu phân dược chất rắn phân tán có thể kết tụ hoặc lắng xuống đáy đồ đựng nhưng khi lắc nhẹ trong 1-2 phút các tiểu phân phân tán cần phải phân tán trở lại thành hỗn dịch đồng nhất và giữ nguyên trạng thái phân tán đồng nhất trong vài phút đủ để lấy ra một liều quy định.

Cảm quan, pH, định tính, định lượng, sai số thể tích, giới hạn tạp chất liên quan, giới hạn kim loại nặng, … cần đạt yêu cầu quy định theo từng loại dược chất.

Theo yêu cầu quy định riêng của từng loại dược chất

Có thể sử dụng phương pháp màng lọc hoặc nuôi cấy trực tiếp.

Phương pháp màng lọc: mẫu thử chảy qua màng lọc có kích thước lỗ lọc thích hợp, khi đó các vi sinh vật được giữ lại trên màng. Sau đó cấy màng lọc vào môi trường nuôi cấy thích hợp để phát hiện vi khuẩn và nấm.

Phương pháp nuôi cấy trực tiếp: cấy trực tiếp mẫu thử vào môi trường nuôi cấy thích hợp để phát hiện các vi khuẩn, vi nấm.

Nuôi cấy vi khuẩn

Mỗi môi trường thử 2-3 ống song song và các môi trường nuôi cấy được ủ ở nhiệt độ 30-35°C trong ít nhất 4 ngày với vi khuẩn hoặc ít nhất 7 ngày ở 25-28°C với vi nấm.

Đánh giá kết quả: mẫu thử được coi là vô khuẩn nếu không có vi khuẩn hay vi nấm nào phát triển sau thời gian nuôi cấy. Nếu có phát hiện vi khuẩn hay vi nấm ở một hoặc nhiều ống thử thì thử tiếp lần 2. Nếu kết quả lần 2 không có VSV thì mẫu vô khuẩn. Nếu như phát hiện VSV giống như loại đã phân lập được ở lần 1 thì mẫu không vô khuẩn. Còn nếu như có VSV khác loại đã phân lập được ở lần thử 1 thì làm thêm lần 3. Kết quả lần 3 nếu không có VSV phát triển thì mẫu vô khuẩn, nếu phát hiện VSV thì mẫu không vô khuẩn.

Sử dụng thiết bị đo kích thước tiểu phân.

Yêu cầu:

Với hỗn dịch tiêm: có trên 90% tiểu phân có kích thước dưới 15µm đồng thời các tiểu phân có kích thước từ 15-25µm không quá 10% và gần như không có tiểu phân nào có kích thước từ 20-50µm.

Với hỗn dịch nhỏ mắt chứa 10µg dược chất, số tiểu phân có kích thước lớn hơn 25µm không quá 20 tiểu phân, không quá 2 tiểu phân có kích thước trên 50µm và không được có tiểu phân nào vượt quá kích thước 90µm.

Lắc chai/lọ thuốc hỗn dịch rồi chia đều thành các thể tích nhỏ bằng nhau. Đem các thể tích đi ly tâm và lấy cặn. Cân cặn thu được rồi so sánh giữa các phần thể tích với nhau.

Yêu cầu: không có sự chênh lệch đáng kể về lượng chất rắn của các thể tích được phân chia.

Tiến hành lắc đều hỗn dịch rồi lấy ra một thể tích xác định để cho vào ống đong. Để lắng và đọc thể tích lớp cặn thu được sau từng khoảng thời gian qui định.

Yêu cầu: sau 24 giờ, lớp cặn thu được có thể tích không quá 85% thể tích biểu kiến của lượng chất rắn có trong thể tích hỗn dịch đem thử và dễ dàng phân tán trở lại khi lác nhẹ.