BỆNH RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA BẨM SINH
Trong cơ thể người, mỗi quá trình chuyển hóa vật chất được tiến hành qua nhiều bước, mỗi một bước đều có sự xúc tác bởi một enzym. Những enzym này xúc tác với số lượng và cấu trúc bình thường. Nếu có rối loạn cấu trúc hoặc số lượng enzym thường dẫn đến rối loạn chuyển hóa ở khâu tương ứng. Vì vậy bệnh rối loạn chuyển hóa còn được gọi là bệnh do rối loạn enzym.
Bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh là bệnh rối loạn chuyển hóa mà nguyên nhân gây rối loạn đã có từ trước khi sinh.
Nghiên cứu rối loạn chuyển hóa bẩm sinh là một lĩnh vực của di truyền hóa sinh học, môn học được bắt đầu với nghiên cứu của Archibald Garrod vào năm 1902 với bệnh alkapton niệu [alkaptonuria].
Do sự tiến bộ của các kỹ thuật phân tích, định lượng enzym, đặc biệt các kỹ thuật sinh học phân tử, nhiều nguyên nhân, cơ chế của bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh đã được nghiên cứu, phát triển. Enzym là sản phẩm của gen nên khi nghiên cứu bệnh rối loạn chuyển hóa có thể đi từ các biểu hiện của rối loạn chuyển hóa đến phân tích, định lượng enzym và sau cùng xác định cấu trúc, hoạt động của gen mã hóa enzym đó. Kể từ khi phát hiện ra bệnh alkapton niệu, mãi tới năm 1996 tức là 94 năm sau, gen gây bệnh alkapton niệu mới được chiết tách và tạo gen đơn dòng, nhờ sự hiểu biết này, những ứng dụng trong chẩn đoán, phát hiện dị hợp tử, chẩn đoán trước sinh bệnh bằng phân tích ADN đã được áp dụng.
Hiện nay người ta đã mô tả hơn 350 rối loạn chuyển hóa khác nhau và đa số những rối loạn này là hiếm gặp. Trong những điều tra gần đây, tần suất của bệnh rối loạn chuyển hóa là xấp xỉ 1/2500 trẻ mới sinh và chiếm 10% những rối loạn đơn gen ở trẻ con.
Về mặt cơ chế sinh bệnh: bệnh rối loạn chuyển hóa thường gây nên do thiếu hoặc không có enzym xúc tác gọi là bệnh rối loạn chuyển hóa do thiếu hụt enzym.
Enzym là một protein nên việc điều chỉnh quá trình sản xuất enzym được giải thích theo mô hình điều chỉnh biểu hiện gen ở người.
Enzym tham gia vào quá trình xúc tác sinh học với mọi chất trong cơ thể, vì vậy rối loạn chuyển hóa có thể xẩy ra với mọi chất trong cơ thể:
- Rối loạn chuyển hóa acid amin.
- Rối loạn chuyển hóa carbohydrat.
- Rối loạn chuyển hóa lipid.
- Rối loạn chuyển hóa purin, pyrimidin.
- Rối loạn chuyển hóa porphyrin.
- Rối loạn chuyển hóa steroid.
- Rối loạn vận chuyển kim loại nặng.
Đa số các bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh đều di truyền lặn trên NST thường. Đột biến gen dẫn tới không tổng hợp hoặc tổng hợp thiếu một loại enzym tương ứng gây hậu quả tắc nghẽn con đường chuyển hóa trong cơ thể dẫn đến hậu quả chung do thiếu hụt enzym.
Như đã trình bày ở trên, sự chuyển hóa của một chất nào đó trải qua nhiều bước, mỗi bước có sự xúc tác của một enzym xác định. Mô hình sau đây minh họa điều đó:
Cơ chế: chất A được vận chuyển vào tế bào bởi chất vận chuyển TA. Ở trong tế bào chất A được chuyển hóa thành chất B với sự xúc tác của enzym EAB. Sau đó chất B được chuyển thành chất C với sự xúc tác của enzym Ebc, chất C lại chuyển thành chất D với sự xúc tác của enzym ECD. Chất D là sản phẩm cuối cùng của quá trình chuyển hóa.
Mỗi một enzym đều là sản phẩm của một gen tương ứng, các tiền chất, hoặc các sản phẩm chuyển hóa có thể được tạo thành hoặc một phần do thức ăn từ môi trường đưa vào.
Sau đây là ví dụ về thiếu hụt enzym Ebc trong quá trình chuyển hóa có thể dẫn tới các hậu quả sau:
- Thiếu sản phẩm chuyển hóa C [hoàn toàn hay thiếu một phần] do vậy cũng có thể thiếu hoàn toàn hay thiếu một phần sản phẩm cuối cùng D.
- Chất B không chuyển hóa được nên tích tụ lại trong tế bào, trong cơ thể, gây nên hiện tượng nhiễm độc, bài tiết không bình thường sản phẩm B qua nước tiểu.
- Nếu sản phẩm B ứ đọng quá mức, có thể hình thành con đường chuyển hóa phụ tạo ra các sản phẩm bất thường gây độc cho cơ thể, các chất này được đào thải qua nước tiểu.
- Nếu D là sản phẩm cuối cùng, khi có đủ chất D, nó trở thành chất cùng kìm hãm [CoR] để kìm hãm quá trình sản xuất ra enzym Eab Quá trình chuyển hóa bị rối loạn thiếu sản phẩm C dẫn tới thiếu sản phẩm D. Sự không có hoặc thiếu sản pham D làm mất vai trò cùng kìm hãm, do vậy enzym eab được sản xuất quá nhiều dẫn tới sản phẩm B đã ứ đọng do nguyên nhân thiếu enzym Ebc, nay sản phẩm B lại càng ứ đọng thêm.
Đó là hậu quả chung xảy ra do sự thiếu hụt enzym trong quá trình chuyển hóa của bất kỳ chất nào trong cơ thể.
Có hai loại: phenylxeton niệu thể kinh điển và phenylxeton niệu thể khác.
2.1.1. Thể kinh điển [classic phenylketonuria]
Phenylxeton niệu thể kinh điển là một trong những bệnh rối loạn chuyển hóa acid amin di truyền do thiếu enzym đặc hiệu phenylalanin hydroxylase [PAH], enzym này có trong gan người bình thường xúc tác cho sự chuyển hóa phenylalanin thành tyrozin. Do thiếu enzym phenylalanin hydroxylase nên phenylalanin không chuyển thành tyrozin được dẫn đến ứ đọng phenylalanin trong máu, trong dịch não tủy và các mô biểu hiện thành triệu chứng của bệnh.
- Bệnh di truyền theo quy luật alen lặn trên NST thường
- Tần suất của bệnh là 1/10000 người ở Tây Âu, ở châu Phi bệnh hiếm gặp hơn tần suất là 1/90000 người.
- Cơ sở di truyền phân tử của bệnh: gen quy định tổng hợp phenylalanin hydroxylase nằm trên nhánh dài NST số 12. Ở người bệnh đột biến gen dẫn tới không tổng hợp hoặc tổng hợp thiếu enzym phenylalanin hydroxylase do đó phenylalanin không chuyển thành tyrozin được, con đường chuyển hóa phenylalanin bị tắc nghẽn, hậu quả là: ứ đọng phenylalanin trong máu, trong dịch não tủy và các mô đặc biệt là mô thần kinh do đó trẻ có biểu hiện chậm trí tuệ, sự ứ đọng phenylalanin quá mức dẫn tới hình thành con đường chuyển hóa phụ, biến đổi phenylalanin thành acid phenylpyruvic bài xuất ra nước tiểu, hậu quả nữa là thiếu tyrozin dẫn đến thiếu sắc tố melanin làm cho những đứa trẻ bị bệnh này có da trắng bệch, tóc màu vàng, mắt xanh. Hiện nay nhờ áp dụng các kỹ thuật di truyền phân tử, hơn 400 đột biến gen quy định tổng hợp enzym phenylalanin hydroxylase bao gồm những đột biến sai nghĩa do thay thế Nu này bằng Nu khác, những đột biến khuyết đoạn, thêm đoạn đã được phát hiện.
2.1.1.1. Triệu chứng lâm sàng: có dấu hiệu hư hại hệ thần kinh trung ương [do phenylalanin ứ đọng ở mô thần kinh], trẻ em có trạng thái bị kích động, co giật, tăng trương lực cơ, tăng phản xạ, đầu nhỏ. Thể lực chậm phát triển, chậm biết nói, trí tuệ chậm phát triển [IQ < 20]. Phenylxeton niệu là nguyên nhân của 1-2% trường hợp kém phát triển trí tuệ. Kèm theo có biểu hiện da trắng bệch, tóc màu vàng, mắt xanh do thiếu sắc tố melanin.
2.1.1.2. Chẩn đoán: những đứa trẻ với phenylxeton niệu biểu hiện bình thường lúc sinh, xét nghiệm acid phenylpyruvic có thể âm tính trong vài ngày đầu mới sinh. Chẩn đoán xác định phụ thuộc vào định lượng mức phenylalanin trong máu. Để sàng lọc bệnh phenylxeton niệu thời kỳ mới sinh có thể áp dụng phương pháp Guthrie, phương pháp này chỉ cần giọt máu thấm vào giấy gửi tới nơi xét nghiệm, ở người bệnh có mức phenylalanin tăng có thể cho kết quả dương tính 4 giờ sau khi sinh, tuy nhiên xét nghiệm tốt nhất vào 48-72 giờ sau khi sinh và sau khi đã ăn protein để tránh khả năng cho kết quả âm tính giả. Khi xét nghiệm cho biết có tăng phenylalanin, nên đo nồng độ phenylalanin và tyrozin của huyết tương.
Tiêu chuẩn chẩn đoán phenylxeton niệu thể cổ điển là:
- Mức phenylalanin huyết tương trên 20mg/dL.
- Mức tyrozin huyết tương bình thuờng.
- Mức phenylpyruvic acid và hydroxyphenylacetic acid tăng trong nước tiểu.
- Nồng độ bình thường của cofactor tetrahydrobiopterin.
2.1.1.3, Điều trị: mục đích điều trị là giảm phenylalanin và sản phẩm chuyển hóa của nó trong các dịch của cơ thể để phòng ngừa và giảm tổn thương não. Điều này có thể thực hiện được bằng một chế độ ăn nghèo phenylalanin; những công thức của chế độ ăn nghèo acid amin cần thiết này đã sẵn có bán trên thị trường. Chế độ ăn kiêng nghèo phenylalanin nên được thực hiện ngay giai đoạn mới sinh ở những đứa trẻ được chẩn đoán xác định phenylxeton niệu. Ở những trẻ thực hiện chế độ ăn kiêng này, mức phenylalanin huyết thanh nên được duy trì trong khoảng 3mg/dL [0,18mM] tới 15 mg/dL [0,9 mM], vì chế độ ăn kiêng quá mức ở những đứa trẻ đang tuổi lớn có thể dẫn tới thiếu phenylalanin biểu hiện thiếu máu, ỉa chẩy, thậm chí chết.
Những người mẹ mắc bệnh phenylxeton niệu khi có thai nếu không thực hiện chế độ ăn kiêng nghèo phenylalanin sẽ có nguy cơ cao gây sẩy thai. Những đứa trẻ sinh ra từ những bà mẹ trên thường bị chậm trí tuệ, có não nhỏ, bất thường tim bẩm sinh. Những biến chứng này liên quan tới mức phenylalanin trong máu mẹ cao. Những bà mẹ với bệnh phenylxeton niệu nên ăn chế độ ăn ít phenylalanin và kiểm tra mức phenylalanin máu nên dưới 10mg/dL trong suốt thời gian có thai.
2.1.2. Thể phenylxeton niệu khác
Có khoảng 2% trẻ bị bệnh tăng phenylalanin do rối loạn một trong những enzym cần thiết sản xuất yếu tố tetrahydrobiopterin [BH4]. Sự chuyển hóa phenyalanin thành tyrozin nhờ enzym phenylalanin hydroxylase với sự có mặt của yếu tố phối hợp BH4, BH4 bị oxy hóa tạo BH2 [dihydrobiopterin]. Chất BH2 với sự có mặt của enzym dihydropteridine reductase [DHR] lại chuyển thành BH4.
Sự hiểu biết về các yếu tố phối hợp cần thiết cho hoạt động của enzym phenylalanin hydroxylase đã dẫn đến sự hiểu biết về hai dạng mới của bệnh phenylxeton niệu: dạng thứ nhất do thiếu hụt enzym tổng hợp BH4, một yếu tố cần thiết cho hoạt động của enzym phenylalanin hydroxylase, dạng thứ hai do thiếu hụt enzym dihydropteridine reductase [DHR], enzym này có vai trò khử BH2 thành BH4, vì vậy thiếu enzym này dẫn tới thiếu hụt BH4. Hai dạng bệnh này thường gây chết trẻ trong vòng một năm và cách điều trị bằng tiết chế không có hiệu quả. Có thể chẩn đoán dạng bệnh này bằng đo hoạt độ enzym trong nhiều mô như gan, thận, hồng cầu, bạch cầu và tế bào sợi nuôi cấy.
Nghiên cứu gen: có thể phát hiện đột biến gen quy định tổng hợp dihydropteridine reductase và enzym tổng hợp BH4 ở những bệnh nhân và những người trong gia đình của họ.
Quy luật di truyền: các thể bệnh này di truyền lặn trên NST thường.
Điều trị thay thế BH4: liều điều trị là 20-40 mg/kg/24 giờ có thể cải thiện tình trạng tổn thương thần kinh.
Chẩn đoán trước sinh và phát hiện người mang gen bệnh: có thể làm được, dựa trên phân tích ADN từ những
mẫu máu hoặc những mẫu sinh thiết tua rau với những ADN dò đặc hiệu.
Bệnh tích oxalat có thể dẫn đến sỏi thận [chiếm khoảng 20-70% trường hợp sỏi thận]. Cơ chế hình thành oxalat được giải thích bằng sơ đồ dưới đây:
Serin được chuyển thành Etanolamin, sau đó thành acid glycolic, thành acid glyoxilic, thành acid formic hay thành acid oxalic.
Glycin trước hết chuyển thành acid glyoxilic nhờ enzym glycinoxidase [1], tiếp đó chuyển thành acid oxalic nhờ mutase [2].
Oxalat cũng có thể được tạo thành từ acid L. ascorbic, hoặc cơ thể có thể nhận oxalat trực tiếp từ thức ăn.
Bệnh tích oxalat có thể do glycin chuyển thành acid oxalic quá mạnh, hoặc do tắc nghẽn con đường chuyển acid glyoxilic thành acid glycolic, hoặc thành acid formic nên phần lớn acid glyoxylic chuyển thành acid oxalic.
Oxalat calci tích tụ lại trong thận và dần dần hình thành sỏi thận hoặc sỏi đường tiết niệu. Hàm lượng oxalat huyết thanh tăng từ 2,05 đến 3,55mg/100ml và hơn nữa [bình thường 1,45mg/100ml].
Bệnh có thể biểu hiện sớm nhưng cũng có thể biểu hiện muộn với những dấu hiệu nặng nhẹ khác nhau.
2.3.1. Khái niệm
Bệnh galactose huyết là bệnh rối loạn đơn gen của chuyển hóa carbohydrat phổ cập nhất, bao gồm 3 rối loạn bẩm sinh của chuyển hóa: bệnh galactose huyết thể cổ điển [Classic galactosemia] gây nên do thiếu hụt galactose -1 phosphate uridyl transferase [G1PUT] và kèm theo những triệu chứng tiêu biểu như đục nhân mắt, chậm trí tuệ, xơ gan. Rối loạn thứ hai gây nên do thiếu hụt galactokinase dẫn tới đục nhân mắt. Rối loạn thứ ba gây nên do thiếu hụt UDP - epimerase là rối loạn hiếm gặp nhất trong nhóm.
2.3.2. Cơ chế bệnh học phân tử
Lactose là một disaccharide chứa galactose và glucose, khi tiêu hóa lactose bị thủy phân bởi lactase của ruột. Bình thường galactose bị biến đổi thành glucose trong gan. Phản ứng đầu tiên trên con đường này là quá trình phosphoryl hóa thành galactose - 1 - phosphate bởi galactokinase, enzym này được mã hóa bởi gen trên NST số 17.
Bước tiếp theo là biến đổi Galactose-1-phosphate thành Glucose-1-phosphate bởi Galactose - 1 - phosphate uridyl transferase [G1PUT], gen mã hóa enzym này nằm trên NST số 9, dài 4Kb, gồm 11 exon.
Uridine diphosphat galactose [UDP- galactose] có thể biến đổi thành UDP - Glucose nhờ sự xúc tác bởi enzym UDP - galactose - 4 - epimerase.
Hình 5.8. những con đường chủ yếu của chuyển hóa galactose. Bất thưòng GAL-1-P uridyi transferase là phổ cập nhất gây bệnh galactose huyết, rối loạn galactokinase và UDF-4- epimerase ít phổ cập hơn gây bệnh galactose huyết
- Trong bệnh galactose huyết do thiếu hụt enzym galactokinase: người bệnh có sự ứ đọng galactose ở trong máu và các mô. Trong thủy tinh thể, galactose bị biến đổi thành galactiol, một loại đường làm thủy tinh thể không cho chất lỏng qua được, hậu quả dẫn tới hình thành đục nhân mắt.
- Trong bệnh galactose huyết thể cổ điển: thiếu hụt G1PUT gây nên ứ đọng galactose - 1-phosphate và galactose ở các mô, hậu quả là xơ gan, chậm trí tuệ do số lượng galactose-1-phosphate tăng ở các mô này. Galactose trong máu tăng có thể dẫn tới lượng glucose ở gan giảm và do đó giảm glucose huyết ở thận và ruột, ứ đọng galactose và galactose-1-phosphate còn gây ức chế vận chuyển acid amin. Ở những người nữ dị hợp có tần suất tăng thiểu năng tuyến sinh dục, buồng trứng không phát triển ngay giai đoạn sớm, biến chứng này vẫn dai dẳng, mặc dù đã thực hiện chế độ ăn kiêng.
Trong bệnh galactose huyết thể cổ điển: 70% những đột biến gen là do đột biến sai nghĩa ở exon 6 của gen quy định tổng hợp G1PUT. Đột biến phổ cập nhất của gen G1PUT gây nên galactose huyết thể cổ điển là thay thế nucleotid G trong alen Q 188R, người đồng hợp tử [GG] có tần suất 1/40000 trẻ mới sinh ở quần thể người da trắng. Enzym G1PUT có tính đa hình cao và có nhiều dạng [variant] khác nhau, loại phổ cập nhất là variant Duarte [D] có sự giảm hoạt tính G1PUT. Những kiểu hình Duarte [D/N, D/D, và D/G] có xấp xỉ 75%, 50%, và 25% hoạt tính G1PUT so với bình thường, theo thứ tự và xẩy ra với tần suất chung là 6% ở những người da trắng, những người này không có triệu chứng lâm sàng.
Quy luật di truyền: bệnh galactose huyết do thiếu hụt galactokinase và do thiếu hụt galactose-1-phosphate uridyl transferase [G1PUT] đều di truyền theo quy luật alen lặn trên NST thường. Những người dị hợp tử những rối loạn này có một nửa số enzym này so với người bình thường và không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng. Sự thiếu hụt galactokinase ở những người mẹ đang mang thai, mà vẫn ăn lactose có thể hình thành đục nhân mắt trong quá trình phát triển của thai.
2.3.3. Triệu chứng lâm sàng
Những triệu chứng trong bệnh galactose huyết thể cổ điển thường bắt đầu vài ngày hoặc vài tuần sau khi sinh, trẻ không tiêu được sữa, xuất hiện nôn mửa, suy dinh dưỡng, chậm lớn, bệnh gan phát triển, ở nữ buồng trứng không phát triển. Đục nhân mắt có thể xuất hiện sau vài tuần hoặc vài tháng. Chậm trí tuệ xuất hiện sau 6 -12 tháng. Trẻ có thể chết ở thời kỳ chu sinh.
Triệu chứng nhất quán duy nhất của thiếu hụt galactokinase là hình thành đục nhân mắt.
2.3.4. Chẩn đoán
- Bệnh galactose huyết do thiếu hụt galactokinase nên được nghĩ đến ở những trẻ có đục nhân mắt. Chẩn đoán xác định bằng sự thiếu hụt galactokinase trong hồng cầu.
- Bệnh galactose huyết thể cổ điển được chẩn đoán dựa vào những triệu chứng lâm sàng như mô tả ở trên. Có thể phát hiện bằng kỹ thuật sắc ký. Chẩn đoán xác định bằng sự thiếu hụt G1PUT trong hồng cầu.
- Chẩn đoán trước sinh dựa trên nghiên cứu enzym của những tế bào dịch ối nuôi cấy hoặc có bằng chứng galactiol tăng trong dịch ối.
- Bệnh galactose huyết thời kỳ mới sinh cần phân biệt với bệnh gan nguyên phát. Trong bệnh gan mức G1PUT và galactokinase trong hồng cầu bình thường.
- Sàng lọc phát hiện bệnh galactose huyết được áp dụng rộng rãi ngay sau khi sinh dựa trên đo hoạt tính G1PUT từ một giọt máu khô có thể phát hiện bệnh sớm.
2.3.5. Điều trị
Điều trị bệnh galactose huyết dựa trên nguyên tắc ăn kiêng, lấy đi galactose trong thức ăn, đặc biệt trong sữa. Dùng sữa thay thế như là nutramigen và các chế phẩm từ sữa đậu nành. Chế độ ăn kiêng không có galactose có sự cải thiện đáng kể các triệu chứng lâm sàng. Những biến chứng có thể được phòng ngừa bằng chẩn đoán sớm và thực hiện chế độ ăn kiêng.
Trong cơ thể carbohydrat được dự trữ ở dạng glycogen, có chứa nhiều ở gan, cơ xương. Glycogen là một loại polysaccharid do các đường đơn 6 carbon ghép với nhau theo cách ghép chuỗi [1-4] và ghép nhánh [1-6]. Sự bất thường của các enzym tham gia tổng hợp hoặc giáng cấp glycogen đều có thể dẫn đến các dạng khác nhau của tích glycogen ở gan, ở cơ. Sự tích glycogen có thể dẫn đến nhược cơ, bất thường vận động, tác động đến cơ tim gây bệnh cơ tim, gan to, xơ gan, hạ đường huyết. Các biểu hiện thường sớm trước 1 tuổi: trẻ chậm lớn, thiếu máu, gan to, thận to, hạ đường huyết, rối loạn hô hấp, co giật do nhiễm acid, huyết tương nhiễm mỡ [trắng đục] vì ứ đọng glucose - 6 - phosphat làm tăng tổng hợp mỡ. Các chất xetonic và axeton cũng thấy trong máu. Trẻ mắc bệnh tích glycogen thường chết sớm.
Đa số các bệnh tích glycogen đều do thiếu enzym, một số do quá sản enzym.
Tần số chung của bệnh là 1/100000 trẻ sơ sinh.
Quy luật di truyền: đa số các bệnh tích glycogen di truyền alen lặn trên NST thường.
Phân loại: có 14 loại bệnh tích glycogen.
Sau đây là một số bệnh tích glycogen:
- Loại 1 [bệnh Von Gierke]: nguyên nhân do thiếu enzym glucose - 6 - phosphatase, enzym này cần cho giải
phóng glucose khỏi glucose - 6 - phosphat.
- Loại 2 [bệnh Pompe]: nguyên nhân do quá sản enzym glycogen transglucosidase cho nên lượng glycogen được tạo thành quá nhiều.
- Loại 3 [bệnh Fabre-Cori]: nguyên nhân do thiếu enzym amilo-1,6- glucosidase nên các liên kết 1-6 không bị cắt, do đó dẫn đến phân tử glycogen có cấu trúc bất thường.
- Loại 4 [bệnh Andersen]: nguyên nhân do thiếu enzym phân nhánh amilo-1,4-1,6- transglucosidase, do vậy phân tử glycogen có cấu trúc bất thường.
- Loại 5 [bệnh Mac Ardle]: nguyên nhân do thiếu enzym phosphorylase của cơ, do vậy cơ bị thiếu năng lượng và ứ đọng glycogen.
- Loại 6 [bệnh Hers]: nguyên nhân do thiếu enzym phosphorylase của gan, do vậy glycogen ứ đọng ở gan và bạch cầu.
- Loại 7 [bệnh Tarui]: nguyên nhân do thiếu enzym phosphofructokinase của cơ, do vậy nhược cơ.
Gen quy định sản xuất enzym G6PD nằm ở cuối nhánh dài NST X gần locus hemophilia [Xq2.8].
Hiện nay đã phát hiện trên 300 alen đột biến tương ứng với hơn 300 loại G6PD, nhiều alen đã xác định được tần suất.
- Một số dạng đột biến không gây bệnh.
- Một số dạng đột biến có thể dẫn đến thiếu enzym G6PD, bình thường không có biểu hiện lâm sàng, nhưng khi dùng các thuốc oxy hóa như: quinolin, primakin, furadantin, kháng sinh, nitrofuran, phenaxetin, piramidon, chloramphenicol, hoặc ăn đậu viciafaba, có thể xẩy ra những cơn tan máu cấp tính nguyên nhân là do thiếu enzym G6PD dẫn đến thiếu NADP-H2 do vậy thiếu glutation khử, tế bào hồng cầu không được bảo vệ trước những tổn thương oxy hóa do thuốc gây nên, dẫn đến hồng cầu bị phá hủy gây nên thiếu máu tan máu cấp tính.
- Một số dạng đột biến G6PD xẩy ra ở trung tâm hoạt động của enzym gây thiếu máu mạn tính khắc nghiệt, thậm chí khi không dùng thuốc hoặc không có nhiễm trùng.
2.5.1. Quy luật di truyền: bệnh di truyền lặn liên kết NST X.
2.5.2. Tần số: hiện nay trên thế giới có khoảng 400 triệu người thiếu enzym G6PD, tần số thiếu enzym G6PD cao ở châu Phi, Địa Trung Hải, ở châu Á tỷ lệ thiếu enzym G6PD khoảng 2%. Những người thiếu enzym G6PD có sức đề kháng cao với ký sinh trùng sốt rét.
2.5.3. Triệu chứng: tùy dạng đột biến. Thiếu G6PD loại A ở người châu Phi nhẹ hơn thiếu G6PD ở vùng Địa Trung Hải.
Triệu chứng của thiếu máu tan máu cấp tính do thiếu enzym G6PD biểu hiện: cơn tan máu xuất hiện sau 2-3 ngày dùng thuốc, kèm theo đau đầu, đau bụng, đau thắt lưng, sốt, khó thở, vàng da, nước tiểu màu nâu đen có thể dẫn đến hôn mê, vô niệu.
2.5.4. Chấn đoán: chẩn đoán xác định dựa trên định tính, định lượng G6PD trong hồng cầu.
Đái tháo đường là một nhóm bệnh do rối loạn chuyển hóa glucose biểu hiện bằng lượng glucose trong máu cao và xuất hiện đường trong nước tiểu. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường: Đường huyết tương lúc đói > 7mmol/l; đường huyết tương bất kỳ >11,1 mmol/l; đường huyết tương 2 giờ sau khi uống 7,5g glucose > 11,1 mmol/l. Nguyên nhân sinh bệnh đái tháo đường phức tạp và còn chưa được hiểu đầy đủ. Sau đây là hai kiểu bệnh đái tháo đường chính:
2.6.1. Đái tháo đường phụ thuộc insulin [loại I - insulin dependent diabetes Mellitus]
- Khái niệm:
Loại bệnh này thường xuất hiện ở những người ít tuổi và thường không béo bệu, chiếm 0,4% dân số và thường dẫn tới biến chứng về thận và tim mạnh. Tần suất chung ở Mỹ là 1,9/1000, tuy nhiên tần suất tăng theo lứa tuổi, 1/1430 ở trẻ 5 tuổi và 1/360 ở trẻ 16 tuổi. Ở những người bệnh này, tế bào của tiểu đảo Langerhans của tuyến tụy không sản xuất được insulin do vậy người bệnh bắt buộc phải nhận insulin từ ngoài đưa vào. Đái tháo đường loại I là bệnh tự miễn. Nghiên cứu sự tương hợp của các cặp sinh đôi cùng trứng cho thấy tỷ lệ tương hợp khoảng 30 - 50%, như vậy các tác nhân trong môi trường góp phần quan trọng trong bệnh sinh của kiểu bệnh này. Nguy cơ các gia đình đã có con bị bệnh này có thêm những đứa con khác cũng bị bệnh khoảng 4-6% [ở quần thể chung tỷ lệ là 0,3 - 0,5%]. Mẹ bị bệnh này có nguy cơ 1 - 3% sinh con bị bệnh, còn nếu bố bị bệnh có nguy cơ sinh con bị bệnh từ 4 - 6%. Các số liệu nêu trên cũng cho thấy vai trò di truyền trong bệnh này.
Gen mã hóa insulin nằm trên nhánh ngắn NST số 11 vị trí 11p15. Các nhà nghiên cứu gần đây đã cho thấy đái tháo đường phụ thuộc insulin có sự liên kết chặt chẽ với một số alen HLA loại II nằm trên nhánh ngắn nhiễm
sắc thể số 6 vị trí 6p21. Người ta ước tính khoảng 40% những người đái tháo đường loại I có yếu tố gia đình liên quan đến hệ thống HLA. Có xấp xỉ 95% những người đái tháo đường loại I có những alen HLA-DR3 hoặc những alen HLA-DR4.
- Quy luật di truyền:
Đái tháo đường phụ thuộc insulin tuân theo quy luật di truyền đa nhân tố.
- Cơ chế sinh bệnh:
Bệnh gây nên do kết quả của sự tác động qua lại giữa yếu tố môi trường, có thể do chế độ ăn, phơi nhiễm virus [virus coxsackie, rotavirus, rubella] và một số thuốc với các nhân tố di truyền đáp ứng miễn dịch bất thường [gen mẫn cảm đái tháo đường] chiếm tới 20 vùng của bộ gen làm phá hủy tế bào ß của tuyến tụy bởi chính hệ thống miễn dịch của cơ thể. Sự phá hủy tế bào ß của tuyến tụy sẽ dẫn đến giảm lượng insulin do đó làm giảm quá trình vận chuyển glucose vào trong tế bào, giảm kích thích tổng hợp chất béo ở mô cơ, mô mỡ, tăng quá trình tạo đường mới ở gan, hậu quả là tăng đường máu và xuất hiện đường trong nước tiểu.
2.6.2. Đái tháo đường không phụ thuộc insulin [loại n][non-insulin dependent diabetes mellitus]
Đái tháo đường loại II chiếm hơn 90% trong tất cả các trường hợp đái tháo đường. Loại bệnh này thường xuất hiện ở những người đã lớn tuổi [> 40 tuổi] và béo bệu. Ở các cặp sinh đôi cùng trứng sự tương hợp về đái tháo đường loại II chiếm 90%. Nguy cơ nhắc lại về bệnh này ở những gia đình đã có con bị bệnh này từ 10-15%. Người bị bệnh loại này vẫn sản xuất được insulin, không có sự kết hợp với phức hợp HLA và không có hiện tượng tự miễn. Bệnh đái tháo đường không phụ thuộc insulin có tính di truyền rõ rệt, trong cùng một gia hệ số người bị bệnh nhiều, nhất là những gia đình có người béo bệu.
Khoảng 2-5% những người đái tháo đường loại II biểu hiện bệnh ngay từ khi còn trẻ, trước 25 tuổi tạo nên nhóm bệnh kiểu II ở người trẻ tuổi [Maturity onset diabetes young [MODY]], bệnh có thể di truyền trội NST thường. Nghiên cứu gia hệ của những người bệnh đái tháo đường loại II [MODY] đã chỉ ra rằng khoảng 50% những trường hợp bệnh gây nên do những đột biến gen glucokinase. Enzym này hạn chế chuyển glucose thành glucose-6-phosphat ở tuyến tụy nên gây tăng đường huyết.
Đái tháo đường không phụ thuộc insulin còn do khuyết tật một số gen điều hòa vận chuyển glucose vào tế bào ß của tuyến tụy như: gen GLUT 2-glucose transporter, glycogen synthase, insulin receptor, rad [ras associated with diabetes] và apolipoprotein C-III.
- Quy luật di truyền:
Tuân theo quy luật di truyền đa nhân tố: yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng, kết hợp với những nhân tố nguy cơ của môi trường như: ăn những thức ăn chứa nhiều calo và ít hoạt động thể lực hoặc những người béo sệ
trọng lượng cơ thể > 120% hoặc chỉ số khối lượng của cơ thể > 30k/m2 hoặc ở những người loại hình công việc phải ngồi nhiều.
Mucopolysaccharid là các hợp chất gồm carbohydrat và protein có trọng lượng phân tử cao thường có mặt ở các tổ chức liên kết như của da, xương, sụn, giác mạc. Một số mucopolysaccharid [glycosaminoglycan] quan trọng là acid hyaluronic, chondroitin sulphat A và C, chondroitin sunphat B [dermatan sulphat], keratan sulphat và heparan sulphat.
Bệnh do rối loạn chuyển hóa mucopolysaccharid bao gồm một nhóm bệnh do giảm khả năng giáng cấp một hoặc nhiều loại glycosaminoglycan nêu trên, do vậy có sự tích tụ cơ chất. 10 loại thiếu hụt enzym gây nên 6 dạng MPS đã được phát hiện. 6 dạng MPS đó có thể phân biệt bằng các biểu hiện lâm sàng, xét nghiệm hóa sinh hoặc phân tích ở mức độ phân tử.
Hình ảnh lâm sàng của các bệnh này khá đặc trưng: khuôn mặt thô kệch, biến dạng xương, gan to, lách to, chậm phát triển trí tuệ, lệch khớp phức hợp. Sau đây là 6 dạng MPS đó:
2.7.1. Hội chứng Hurler: nguyên nhân do thiếu hụt enzym a-L-iduronidase. Bệnh di truyền lặn nhiễm sắc thể thường, gen bệnh nằm ở nhánh dài NST số 22 [22q1.1]. Triệu chứng của bệnh: mặt thô kệch, gan to, lách to, lệch khớp phức hợp, đục nhân mắt, chậm phát triển trí tuệ. Dermatan sulphat và heparan sulphat ứ đọng trong mô.
2.7.2. Hội chứng Hunter: nguyên nhân do thiếu hụt enzym iduronate sulphatase. Bệnh di truyền lặn liên kết NST X, gen bệnh nằm ở nhánh dài NST X[Xq2.7]. Triệu chứng của bệnh: mặt thô kệch, gan to, lách to, lệch khớp phức hợp. Dermatan sulphat và heparan sulphat ứ đọng trong mô.
2.7.3. Hội chứngSanfilippo: nguyên nhân do thiếu hụt enzym heparan - L - sulphatase loại A,