Nguyên tắc sử dụng kháng sinh cho vật nuôi như thế nào là hợp lý

THUỐC KHÁNG SINH VÀ NGUYÊN TẮCSỬ DỤNG TRONG CHĂN NUÔI THÚ YPGS.TS BÙI THỊ THOI. ĐẠI CƯƠNGFleming 1929, lần đầu tiên tìm thấy trong môi trường nuôi cấy tụ cầu vàng nếucó lẫn nấm Penicillium các khuẩn lạc gần đó sẽ không phát triển được. Năm 1939,Florey và Chain đã chiết xuất được từ nấm đó chất Penicillin dùng trong điều trịbệnh.Sau này, đặc biệt sau hai thập kỷ cuối thế kỷ XXI, công nghệ sinh học và hóa dượcphát triển mạnh, người ta đã tìm ra rất nhiều loại kháng sinh mới.Thuốc kháng sinh là những chất hữu cơ có cấu tạo phức tạp, phần lớn trong số đólúc đầu do xạ khuẩn, vi khuẩn, nấm sản sinh ra. Với nồng độ thấp đã có tác dụng[cả in vitro và in vitro] ức chế hay tiêu diệt sự sinh trưởng và phát triển của vi sinhvật gây bệnh nhưng không hay rất ít gây độc cho người, gia súc, gia cầm.Kháng sinh có thể làm thay đổi hình dạng, ức chế quá trình sinh tổng hợp protein,kìm hãm sự tạo thành vách của vi khuẩn. Ngược lại một số vi khuẩn có kháng thểkháng với kháng sinh. Kháng sinh kìm khuẩn sẽ ức chế sự phát triển của vi khuẩn,kháng sinh diệt khuẩn sẽ hủy hoại vĩnh viễn được vi khuẩn. Trong điều trị thườngdựa vào tỷ lệ sau để chọn thuốc:Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu [MBC]Tỷ lệ =Nồng độ kìm khuẩn tối thiểu [MIC]Tỷ số này nếu ˃ 4 là kháng sinh kìm khuẩn; nếu ≈ 1 là kháng sinh diệt khuẩn.Ngày nay cũng còn những chất hóa dược có kiểu tác dụng giống như kháng sinhhay bắt trước kháng sinh [antibiomimeties].Kháng sinh ức chế sự phát triển của vi khuẩn gồm: Sulphonamide, Tatracycline,Chloramphenicol, Erythromycin, Novobiocin, Trimethoprim và Sulphonamides,Tiamulin, ….Kháng sinh diệt khuẩn gồm: Penicillin và các thuốc thuộc nhóm ß-lactamin,Streptomicin, Framomycin, Colistin, Kanamicin, Vancomycin, Bacitracin,….Tuy nhiên khả năng diệt khuẩn hay ức chế vi khuẩn còn phụ thuộcvào nồng độkháng sinh. Nhiều loại thuốc khi tăng nồng độ sử dụng, thuốc từ nhóm ức chế sẽchuyển sang nhóm diệt khuẩn.Cụm từ “ kháng sinh là chất không hoặc ít gây hại cho vật chủ” nên đã có rất nhiềuchất có tác dụng diệt khuẩn nhưng vẫn không được gọi là kháng sinh như một vài1thuốc hóa học trị liệu hay các loại thuốc sát trùng. Tuy nhiên kháng sinh không phảilà vô hại.Sự phát triển nhanh chóng của khoa học kết hợp với công nghệ bào chế đã làm chothị trường thuốc kháng sinh trở nên phong phú cả về số lượng và chất lượng. Cácloại thuốc mới đã gây không ít lúng túng cho người làm công tác thú y khi lựa chọnthuốc điều trị.Tuy nhiên việc lạm dụng thuốc kháng sinh trong điều trị, việc lựa chon thuốc khángsinh thiếu hiểu biết, sai nguyên tắc, đặc biệt việc phối hợp thuốc kháng sinh trongđiều trị bệnh hay sử dụng thuốc kháng sinh với mục đích phòng bệnh đã làm xuấthiện nhiều chủng vi khuẩn kháng thuốc, nhất là hiện tượng kháng đa thuốc xuấthiện nhanh chóng và gây nhiều khó khăn và giảm hiệu quả trong công tác điều trịcác bệnh nhiễm khuẩn.II. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG TRỊ LIỆU2.1.Chỉ dùng thuốc kháng sinh khi gia súc bị bệnh truyền nhiễm hay các tổchức cơ thể bị nhiễm trùng- Khi động vật đã có triệu chứng thay đổi rõ ràng.- Các phản ứng bảo vệ của gia súc vô cùng quan trọng. Nó không chỉ phòng chốngđược bệnh mà còn là cơ sở để tìm ra đượccác nguyên nhân gây bệnh. Quá trình điềutrị bắt buộc phải quan tâm tới cơ chế này.- Bệnh truyền nhiễm thường hay xảy ra dưới dạng kết hợp cùng với sự thay đổi củanhiều yếu tố tác động khác nhau.- Việc quản lý [tổ chức, chănm sóc] và điều trị cho động vật vô cùng quan trọng.Trong nhiều trường hợp thời gian điều trị và chế độ chăm sóc lại quan trọng hơnviệc lựa chọn thuốc.2.2.Các phản ứng phòng vệ của cơ thể- Tuân theo những cơ chế để bảo vệ, che chở sự toàn vẹn những tế bào, mô bào và hệthống cơ quan.+ Hàng rào bảo vệ: Da, niêm mạc, các chất tiết từ niêm mạc, nước mắt, hệ thống cơquan, hệ tiết niệu, mí mắt [tuyến lệ].+ Hệ thống hô hấp: Ho, hắt hơi, dịch tiết trên niêm mạc đường hô hấp, lớp lông nhungbảo vệ trên niêm mạc. Đề phòng gia súc thở mạnh, nhanh.+ Phản ứng viêm: Tăng sự chuyển dịch của huyết tương và các tế bào đến vùng có tácnhân gây viêm, tổn thương giúp cơ thể phòng vệ, nhằm khôi phục lại những gì đã bịgây hại. Tại nơi mầm bệnh xâm nhập cũng có thể gây thành ổ nhiễm trùng, [áp se].2.3.Mối quan hệ qua lại giữa bệnh truyền nhiễm với các thuốc kháng sinha/ Chế độ hộ lý chăm sóc nuôi dưỡng [Reginmen]2Quan sát mối liên hệ giữa chế độ chăm sóc và khả năng phòng vệ của cơ thể theo sơđồ:CHẾ ĐỘ HỘ LÝ CHĂM SÓC NUÔI DƯỠNG[REGINMEN]Dinh dưỡng kém + tác nhân stressThuốc kháng sinhHàm lượng thuốc kháng sinhtại nơi tác độngGiết vi khuẩnỨc chế vi khuẩnSản phẩm biến đổicủa thuốc kháng sinhTế bào bị tổn thương[-]Vi khuẩn gây bệnhTấn công tổ chức tế bàoỨc chế khả năng phòng vệGây tổn thương tế bàoVi rusThay đổi bệnh lý tế bàoGÂY RA BỆNH- Hệ thống miễn dịch dịch thể sẽ sản xuất kháng thể di chuyển trong vòng tuần hoànvà đến nơi tác dụng.- Hệ thống miễn dịch tế bào sản sinh hiện tượng interferon. Có sự truyền kháng thể từmẹ sang con, nhất là qua sữa đầu.- Cuối cùng là mối tương quan được khép lại, gia súc có thể sống hay chết tùy theosức đề kháng.- Sự truyền tải thông tin sinh học bị ngưng lại cộng thêm với việc đào thải các thuốcngoại lai.- Hệ thống thần kinh, hormon thể dịch: tìm các ngăn chặn các tác nhân có hại hay lẩntránh nó. Tuyến thượng thận tăng tiết hormon, nó có thể thắng [sống] hay bại [chết].Nếu thắng những triệu chứng thích nghi chung sẽ xuất hiện,làm xuất hiện trạng tháistress tiết hydrocortisone.b/ Các cơ chế phòng vệ, bảo vệ cơ thể3- Quan trọng nhất là việc phát hiện động vật ốm vì bệnh truyền nhiễm để điều trịcùng với các thuốc kháng sinh.- Kháng sinh sẽ có hiệu quả tốt với động vật ốm ở mô bào với nồng độ thấp hơn MIC[nồng độ tối thiểu tác dụng của thuốc] của thuốc trong phòng thí nghiệm.c/ Nếu cơ thể đã đề kháng với thuốc cần thiết phải sử dụng kháng sinh liều cao [khôngphải là vi khuẩn kháng thuốc].Nguyên tắc sử dụng kháng sinh trong trị liệu:Kháng sinh có vai trò đặc biệt quan trọng trong phòng trị bệnh cho người và độngvật nuôi. Hiện tại trong nước đã có tới trên 60 – 70 % tổng giá trị các thuốc đangdùng để phòng trị bệnh cho động vật nuôi là các thuốc hóa học trị liệu, trong đó chủyếu là các loại kháng sinh. Kháng sinh, thuốc trị căn nguyên gây ra bệnh nhiễmtrùng nên luôn là loại thuốc được kê đơn hàng đầu quan trọng nhất, không thể thiếuđược trong quá trình điều trị bệnh truyền nhiễm do vi trùng hay cơ thể có nguy cơbị nhiễm trùng: trong phẫu thuật, thiến hoạn gia súc và điều trị các vết thương ngoạisản khoa. Hiện nay để khống chế các bệnh nguy hiểm, đặc biệt các bệnh chung giữangười và vật nuôi do vi khuẩn không thể thiếu vai trò của kháng sinh được.Các tác nhân gây bệnh cho người và vật nuôi: virus, vi khuẩn, nấm, sinh vật đơnbào [ cocicoid – cầu trùng đường tiêu hóa; protozoa – ký sinh trùng đường máu]hay các loài nội, ngoại ký sinh trùng. Các kháng sinh thông dụng chỉ có tác dụngvới vi khuẩn mà không có hoặc có ít tác dụng với tác nhân gây bệnh còn lại. Trongkhi đó mỗi nhóm kháng sinh lại chỉ có tác dụng đặc hiệu với một số loại vi khuẩngây bệnh nhất định. Việc hỏi bệnh, chẩn đoán đúng bệnh tất nhiên sẽ dùng đúngthuốc.Nắm vững bốn nguyên tắc cơ bản khi sử dụng kháng sinh sẽ giúp cho các bác sỹđiều trị lâm sàng trong việc lựa chọn và phối hợpkháng sinh khi kê đơn. Đồng thờicũng góp phần không nhỏ vào việc nâng cao hiệu quả sử dụng và tiết kiệm thuốc.- Chỉ sử dụng kháng sinh khi đã xác định được căn nguyên là vi khuẩn hoặc trongtrường hợp có nguy cơ nhiễm khuẩn cao [phẫu thuật].- Phải biết lựa chọn kháng sinh hợp lý, [đúng chủng loại].- Phải nắm vững được nguyên tắc khi cần thiết phải sử dụng phối hợp kháng sinh[nắm chắc tác dụng cộng dồn, tác dụnghiệp đồng hoặc tác dụng đối kháng – khôngbao giờ được sử dụng phối hợpkháng sinh diệt khuẩn với một loại kháng sinh kìmkhuẩn].- Phải sử dụng kháng sinh đúng thời gian, đủ liệu trình.Do việc lạm dụng kháng sinh trong chăn nuôi: làm thuốc tăng trọng, bảo quản thứcăn, phòng ngừa dịch bệnh [liều thấp]; hay sử dụng sai nguyên tắc: dùng sai liều, sai4phổ, không đủ liệu trình, thường xuyên chỉ dùng một loại thuốc; đặc biệt việc phốihợp kháng sinh sai nguyên tắc … đã tạo ra các dọng vi khuẩn kháng thuốc, nhất làhiện tượng đa kháng [vi khhuẩn gây bệnh cùng một lúc kháng với nhiều loại khángsinh].Tác hại của vi khuẩn kháng thuốc trong cộng đồng: sẽ tạo ra các dòng vi khuẩn đakháng thuốc. Hiện nay yếu tố kháng thuốc được coi như là độc lực của vi khuẩn gâybệnh. Chính nó làm cho quá trình điều trị phức tạp, thậm chí còn làm vô hiệu hóakháng sinh. Vi khuẩn gây bệnh cho đông vật vật sẽ chuyển sang gây bệnh chongười. Nếu không có chiến lược sử dụng kháng sinh trước nhất là trong chăn nuôi ,thú y sau đó cho người, vi khuẩn kháng thuôc sẽ bất ngơ gây dịch lớn mà chưa cóthuốc kháng sinh thay thế để điều trị.Để đối phó với hiện tượng kháng thuốc của vi khuẩn, nhiều nhà khoa học và nhàđầu tư đã tốn nhiều công sức và tiền bạc trong việc tìm ra các loại kháng sinh thế hệmới từ vi snh vật hay các dạng thuốc tổng hợp và dạng bào chế mới.Sự ra đời của các nhóm kháng sinh thế hệ mớiNền công nghiệp dược được phát triển rất nhanh và thập ký cuối của thế kỷ trước,ngày nay càng có thêm nhiều loại thuốc mới được sử dụng trong điều trị lâm sàng.Ví dụ như trước đây chỉ có 6 loại Penicillin tự nhiên từ nấm Penicillium notatumthuộc nhóm ß – lactam trong điều trị bệnh do vi khuẩn gram [+], hiện nay đã có tớitrên 200 loại thuốc cùng nhóm ß – lactam xuất hiện với ba phân nhóm phụ: cácPenicillin tổng hợp phổ rộng diệt được cả vi khuẩn gram [-] và [+] và các chủng tụcầu, liên cầu kháng lại Penicillin: Ampicillin, Amoxycillin, Cloxacillin, Oxacillin,Nafcillin, Hetacillin, Ticarcillin,….; các Cephlosporin có tớ ba thế hệ như:Cephalothin, Cephalexin [I], Cefuroxim, Cefoxitin, Cefotetan [II], Cefoperazon,Cefotaxim, Cetriaxon [III]….; các chất ức chế ß – lactamaza như: axit Clavunic,Imipemen, Azthreoonam,…..Trong những năm cuối thế kỷ XX và đầu thế kỷ XI, ngoài các thuốc thuộc nhóm ß– lactam kể trên, nên công nghiệp dược đi sâu khai thác sản xuất các thế phẩmthuốc mới có nguồn gốc từ các Quinolon, Imidazon và Sulphamid [gọi chung là cáckháng sinh thế hệ mới: Norfloxacin, Enrofoxacin, các Amynoglucosid: Kanamycin,Gentamycin, Lincosamid, Sulphamerazin, Sulphamethoxypyradazil…] hay cácdạng bào chế mới có tác dụng kéo dài thời gian tác dụng như: Tetracyllin LA. Càngvề sau các chế phẩm kháng sinh mới càng hoàn thiện và khắc phục được nhữngnhược điểm của kháng sinh cổ điển: phổ tác dụng rộng, thời gian tác dụng kéo dài,ít hay không có tác dụng phụ.DANH MỤC THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC THÚ Y HẠN CHẾ SỬ DỤNG5TT12345667Tên thuốc, nguyên liệu làm thuốcBacitracin ZnCarbadoxOlaquindoxSpiramycinTylosin PhosphateAvoparcinVirginiamycinMeticlorpidolTT910111213141516Tên thuốc, nguyên liệu làm thuốcMeticlorpidol/ MethylbenzoquateAmprolium [dạng bột]Amprolium/EthopateNicarbazinFlavophospholipolSalinomycinAvilamycinMonensinDANH MỤC THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC THÚ Y CẤM SỬ DỤNGTT Tên hóa chất, kháng sinh1Chloramphenicol [Tên khác: Chloromycetin; Chlomitromycin; Laevomycin,Chlorocid, Leukomycin]2Furazolidon và dẫn xuất của nhóm Nitrofuran [Nitrofuran, Furacillin, Ntrofurazon,Furacin, Nitrofurantoin, Furoxon, Orafuran, Furadonin, Furadantin, Furaltadon,Payzone, Furazolin, Nitrofurmenthon, Nitrofuridin, Nitrovin]3Dimetridazole [tên khác: Emtryl]4Metronidazole [tên khác: Trichomonacid, Flagyl, Klion, Avimetronid]5Dipterex [tên khác: Metriphonat, Trichlorphon, Neguvon, Chlorophos, DTHP];DDVP [tên khác: Dichlorvos; Dichlovoros]III. CƠ SỞ CỦA VIỆC CHỌN THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ3.1. Nguyên tắc lựa chọn kháng sinh- Dựa vào kết quả của việc hỏi diễn biến của bệnh, thăm khám, chẩn đoán bệnh để dựđoán thuốc sẽ dùng. Sau đó dựa vào các triệu chứng lâm sàng, dịch tễ học….dựđoán căn nguyên gây bệnh. Trên cơ sở đó để chon thuốc điều trị. Đây là phươngpháp tối ưu để chọ thuốc.- Chọn thuốc dựa trên hoạt phổ kháng sinh đẫ được giới thiệu trong các thuốc haynhóm thuốc [thường các thuốc đều có bảng phụ lục về phổ kháng sinh].- Kiểm tra kháng sinh đồ tìm thuốc mẫn cảm với vi khhuẩn gây bệnh. Mặc dù vậy,kết quả mẫn cảm trong phòng thí nghiệm đôi khi không đúng như thực tế điều trịbệnh truyền nhiễm. Điều này chưa được giải thích rõ do nó con phụ thuộc vào nhiềuyếu tố.- Nhuộm tiêu bản, xem kính hiển vi giúp đỡ thêm cho việc chẩn đoán chính xác.- Chú ý đích của phép điều trị: trong khi chọn thuốc cần chú ý đến đích – nơi vikhuẩn đang cư trú trong cơ thể bệnh súc: máu, tim, gan, …để chon thuốc, chọnđường đưa thuốc thích hợp làm sao cho thuốc kháng sinh nhanh chóng đến đượcnơi tác dụng [nơi vi khuẩn cư trú] với nồng độ cao nhất và thời gian tồn tại lâu.6- Sử dụng kháng sinh cho hiệu quả tốt nhất. Chọn thuốc đơn trị dựa trên hoạt phổ củanó sẽ cho kết quả mong muốn. Trường hợp này có kết quả rất cao trong điều trị cácbệnh truyền nhiễm cấp tính do vi khuẩn gây ra.- Chỉ phối hợp kháng sinh trong trường hợp thật cần thiết: chống lại nguy cơ gây vikhuẩn kháng thuốc hoặc gia súc bị bệnh ghép.3.2. Phương pháp kiểm tra mức độ nhậy cảm của vi khuẩn gây bệnh với thuốckháng sinh- Nuôi cấy, phân lập, giám định loại vi khẩn gây bệnh.- Kiểm tra mức độ nhậy cảm bằng cách xác định độ nhậy cảm của vi khuẩn vớithuốc. Có 2 phương pháp xác định độ nhạy cảm cuẩ vi khuẩn với khngs sinh trongphòng thí nghiệm:a/ Phương pháp khuyếch tán trên thạch đĩa của Kirby BauerLà phương pháp xác định đơn giản, dựa trên độ lớn vòng vô khuẩn. Kết quả đođược chia thành 3 mức: mức độ mãn cảm, trung bình và kháng thuốc dựa vào kếtquả đo đường kính vòng vô khuẩn bình quân. Đơn vị tính mm rồi đối chiếu vớibảng cho sẵn.b/ Môi trường lỏngLà sự xác định định lượng: xác định được mối quan hệ giữa nồng độ tác dụng vớinồng độ ức chế hay diệt khuẩn của thuốc. Thường được nhận ghi bằng nồng độMIC là hàm lượng thuốc trong μg/ml hay μg/g của mô bào. MIC – nồng độ thấpnhất của thuốc có khả năng ức chế được sự phát triển vi khuẩn sau 18 – 24 giờtrong tủ ấm.MIC của thuốc kháng sinh dùng trong điều trị được phân thành 4 mức sau:+ Mẫn cảm: Thuốc ức chế vi khuẩn gây bệnh bằng nồng độ của nó trong các mô bào.Đây cũng là liều điều trị trung bình hiện đang được áp dụng.+ Mẫn cảm trung bình: Thuốc ức chế sự phát triển của vi khuẩn gây bệnh bằng nồngđộ của thuốc trong tế bào và cũng đúng bằng liều điều trị tối đa.+ Mẫn cảm có điều kiện: Thuốc ức chế vi khuẩn gây bệnh chỉ tìm được ở vị trí mà tạiđó nồng độ thuốc trong mô bào cao hơn ở hầu hết các tổ chức khác trong cơ thể. Vídụ như trong đường tiết niệu.+ Sự kháng thuốc: Vi khuẩn gây bệnh không bị ức chế bởi nồng độ thuốc trong cácmô bào [nồng độ này cao hơn nồng độ tác dụng nhưng chưa gây hại tế bào]. Muốnức chế các vi khuẩn gây bệnh này cần phải dùng thuốc nồng độ cao hơn [tức liềugây độc hại tế bào]. Trong lâm sàng tuyệt đối không được dùng các thuốc đã bị vikhuẩn kháng lại để điều trị, khi đó bệnh không những không khỏi mà động vật cònbị chết do độc lực của thuốc [nồng độ thuốc tự do quá cao trong cơ thể].7c/ Độ mẫn cảm của thuốc cũng khác nhau với từng loại vi khuẩn- MBC – minimum bactericidal concentration: Là nồng độ kháng sinh thấp nhấtcó khả năng diệt khuẩn đến 99,9% số lượng vi khuẩn.- MAC – minimum antibiotic concentration: Là nồng độ thấp nhất của kháng sinhcó khả năng diệt vi khuẩn trên cơ sở thay đổi cấu trúc hay tốc độ phát triển, thay đổihình thái học, làm cho nguyên sinh chất sáng lên hay tích điện trong microsom, ứcchế bằng cách sản xuất ra một chất làm giảm tốc độ phát triển.- SIC – Subihibitory concentration: Là nồng độ mà ở đó vi khuẩn vẫn phát triểnđược, nhưng tăng độ nhậy cảm hơn vì nó đã bị mất khả năng tự vệ hay bị mất cácyếu tố gây bệnh.- LGT – Log growth time: Là thời gian cần thiết để để vi khuẩn lại phát triển saukhi ngừng cho thuốc kháng sinh.Kiểm tra độ mẫn cảm của thuốc với vi khuẩn gây bệnh trong phòng thí nghiệm:- Phải nhìn tận mắt khả năng diệt hay ức chế vi khuẩn của thuốc- Không có kết quả thì không sử dụng thuốc.Có thể dẫn đến hai trường hợp rắc rối khó lý giải trong thực tế: Thuốc có độ mẫn cảmrất tốt [tuyệt vời] trong phòng thí nghiệm nhưng khi điều trị lại không cho kết quảnhư dự đoán. Ngược lại, những thuốc có độ mẫn cảm không tốt lắm song lại chohiệu quả điều trị cao hơn.3.3. Bảng chọn thuốc trong điều trị bệnh truyền nhiễma/ Chiến lược sử dụng kháng sinhTrong chiến lược sử dụng kháng sinh chúng ta không nên quá lạm dụng các thuốcnhư: Cifloxacin, Imidazol, Nitrofuran…những loại thuốc mới trị bệnh hiểm nghèocủa người, vật chủ và cả trong vi khuẩn nên dễ gây quái thai, suy tủy nhưChloramphenicol hay các kháng sinh tác động vào AND, ARN chỉ dùng trong điềutrị bệnh do nấm và trị ung thư của người. Với thú y không nên sính thuốc mới, sínhthuốc ngoại đề phòng khi vi khuần gây bệnh cho vật nuôi sẽ chuyển sang gây bệnhcho người, khi đó sẽ chưa có thuốc điều trị kịp thời.Việc theo dõi kết quả điều trị và hiện trạng sử dụng kháng sinh trong lâm sàng diễnbiến ngày càng phức tạp. Khi dùng kháng sinh cần theo dõi chặt chẽ diến biến, hiệuquả và những phản ứng có hại để lựa chọn thuốc có hiệu quả điều trị cao mà tácdụng có hại ít. Muốn vậy, người bác sĩ thú y và người chăn nuôi có trình độ caokhông chỉ cần biết khai thác những đặc điểm có lợi của kháng sinh mà cần phải biếtđầy đủ những tác dụng phụ không mong muốn do thuố gây ra, trên cơ sở đó có cácbiện pháp phòng trị kịp thời. [Tức là ta cần xem xét, cân nhắc cái lợi, cái hại củaviệc dùng thuốc].8b/ Cách chọn thuốc kháng sinh trong điều trị chống bệnh truyền nhiễmTrong khi điều trị các bệnh truyền nhiễm, nên có chiến lược sử dụng kháng sinh.Khi dịch bệnh xẩy ra, bao giờ cũng chọn thuốc mà vi khuẩn mẫn cảm nhất. Với mộtbệnh cụ thể nên có chỉ định dùng thuốc như: thuốc nào là số 1, thuốc nào là số 2,khi nào dùng phối hợp thuốc, khi gặp vi khuẩn đã kháng thuốc sẽ chọn thuốc nàothay thế. Chỉ có như vậy, khi vi khuẩn kháng thuốc chúng ta mới chủ động có thuốcthay thế.Sau đây xin giới thiệu một số chiến lược sử dụng thuốc của tổ chức y tế thế giớidùng trong điều trị bệnh truyền nhiễm cho người và động vật nuôi.Ký hiện viết tắt:AP: AmpicillinPAS: Para – aminosalicylic acidGM: GentamycinAT: Amphotericin B HB: HydroxystibamidinePHZ: PhenazineCL: ColistinIDU: 5-iodo-2-deoxyuridinePMX: Polymycin BCLX: CloxacillinINH: IsoniazidPN-G: Penicillin GCP: CephalothinKN: KanamycinPZ: PyrazinamideLC: LincomycinCM: ChloramphenicolRC: RistocetinCS: CycloserineMT: MethicillinSF: SulfonesEM: ErythromycinNB: NovobiocinSM: StreptomycinETM: EthionamideNF: NafcillinSN: SulfonamideETH: EthambutolNM: NeomycinTC: TetracyclineFD: NitrofurantoinTSC: ThiosemicarbazonesNY: NystatinGF: GriseofulvinOX: OxacillinVC: Vancomycin9BệnhChỉ định chọn thuốc11st2nd3nd24th2Bệnh áp seNhiễm trùng máuBệnh timBệnh phổiViêm màng nãoViêm xương khớp – cơ thần kinhMẫn cảmPe.GCLXCpNFOXEMEMLCCMNBTCCMNBVCKNRCTCViêm hangSốt phát ban đỏSốt hủy tế bàoĐóng dấuViêm phổiNhiễm trùng huyếtViêm thính giác và các xoangPe.GApCLXEMNFOXCLXLCTC3CMNBViêm màng timSinh dục tiết niệuViêm màng nãoViêm răngViêm nội mạc timViêm sinh dục tiết niệuNhiễm trùng huyếtViêm tủyViêm não áp seNhiễm trùng huyếtViêm nội mạc timÁp se não và các cơ quan khácPe.GApCPEMNBVCPe.G + SM4APCP+SMEM+SMCLXLCNFOXTC+SMTCPe.GChọn thuốc sau khi Chọn thuốc sau khilàm KSĐlàm KSĐViêm phổiViêm não tủyViêm nội mạc timViêm khớpEMPe.GNFOXCLXCPLCPneumococ Anaerobi Enterococcus*[ Str.viridans*cuscVK ruột][VK Str. Pyogenes[nhóm A,B,C,G][kị khí]có độcTreptococlựccus*StaphylococcusAureus*VKKhángPe.GCLXCpNFMTOX10RCVCTC5Meningoco Gonococcus –ccuslậu cầukhuẩnPe.GAPCPEMTCViêm màng não tủyHuyết nhiễm khuẩnPe.G6SN6APCPEMViêm niệu đạoHuyết nhiếm khuẩnViêm nội mạc timViêm não tủyViêm não tủyViêm phổiPe.GKnCLPe.GEMTCCMCPLCViêm họngViêm thanh quảnViêm phổiViêm các cơ quan khácViêm di cănViêm cầu thậnPe.GEMCPLCNFOXTCFDSN9CPPe.G10CLPMXViêm các tổ chức khácCMTCAPCMTCAPCPKNGây bệnh đóng dấu lợnPe.GEMCLPMXPe.G10SMCLPMXPe.G10KNNMCMSNTCA.aerogen Erysipelot E. coli*es* vàhrixinA.faecsidiosalisaĐDLC. diphtheriaeB.anthracis –nhiệtthánMina*Nhiễm trùng các tổ chứcViêm khớpViêm não tủyViêm nội mạc timViêm cầu thận, các khí quan khác CMnhau trong cơ thểSNTCAPCP11K.pneumon Pseu.Aeru ProteusProteusmia Streptobciluiae*ginosa [đặc biệtrabitisskhác8.11]SalmonellaEMSMCMCPTCSMViêm cầu thận và các cơ quan CLkhácPMXGMNBNMViêm cầu thận và các cơ quan CLkhácPMXGMChọn thuốc sau khi Chọn thuốc sau khilàm KSĐlàm KSĐViêm phổiViêm cầu thậnViêm ống mậtViêm cơ thần kinhSốt thương hànSốt phó thương hànNhiễm trùng huyếtViêm dạ dầy ruột cấp tínhViêm dạ dầy ruột cấp tínhCM + SMTC + SMPe.G10KNCMAPCPPe.G10TCTCAPCMCPPe.G10SNViêm họngViêm taiViêm hầuViêm thanh quảnViêm phổiViêm não tủyCM + SNSM + SN12TC + SNAP13CM14SN14TC14H. influenzaShigellaHuyết nhiễm trùngPe.GViêm khớpViêm nội mạc timÁp seViêm cầu thận và các cơ quan APkhácPe.G12Past.multo Pas. Pestis BrucellacidavàtularensisPerfringensTCTC + SM15CMGây bệnh sốt tularensisSMSN16CMTCPMXNMGây áp seHuyết nhiễm trùngViêm não tủySMTCCMKNViêm hoại tử dạ dầy, ruộtPe.G20TCBệnh uốn vánPe.G20Gây áp se não và các cơ quan khác TC18Phù nãoGây huyết nhiễm trùngCM18Bệnh laoINH21SM21PAS21CS22ET22PZ22Gây bệnh hủi, bệnh phongSPETM23TSC23PHZ23Bệnh xoắn khuẩnViêm não tủyPe.GTCLeptospira M. lepraeM.tuberculosisBacteroide Cl. tetanissCl.Xẩy thai truyền nhiễm13Ghi chú:1. * Gồm các chủng vi khuẩn đã qua kiểm tra kháng sinh đồ - KSĐ mẫn cảm với thuốc2. TC3 : Khi kiểm tra có khoảng từ 10 – 30% số chủng Strep.pyogenes nhóm A khôngcòn mẫn cảm với Tetracycllines.3. SM4 : Có thể chỉ dùng liều rất cao Penicillines 20 000 000 UI hay hơn nữa khi điềutrị. Hay cũng có thể kết hợp với Streptomycine.4. TC5 : Có một số chủng Pneumococcus đã kháng lại Tetracyclines.5. Pe.G6, SE6 : Hầu hết các chủng meningococcus – lậu cầu khuẩn vẫn con rất mẫn cảmvới các Sulphonamid trừ typ B đã kháng lại với Pe.G. Thực tế hay dùngSulfsdiazinne và Sulfisoxazole.6. C.diphtheriae7 : Khi điều trị làm kháng sinh đồ chọn thuốc đặc hiệu, không nên phốihợp thuốc sẽ gây độc.7. Vi khuẩn8: Các chủng vi khuẩn này rất hay xuất hiện sự kháng thuốc. Trước khi điềutrị cần cân nhắc, kiểm tra sự mẫn cảm với thuốc.8. SN9: Khi bị viêm cầu thận do E.coli, nên chọn Sulphonamides có tỷ lệ acetyl hóathấp, ít được bài thải qua nước tiểu.9. Pe.G10 : Có thể tăng liều từ 10 – 40 000000 UI/ngày và nhất thiết phải kiểm tra sựmẫn cảm với thuốc bằng phương pháp ơha loãng.10.Có nhiều chủng Proteus khác so với chủng P. mirabilis cũng gây bệnh. Khi điều trịcần chú ý.11. Khi phối hợp chung SM+SN12. Thuốc phải bảo quản trong dung dịch đặc biệt.12. AP13 : Ampicillin có hiệu quả cao với H. influenzae, nhưng không có tác dụng khiđộng vật nuôi bị viêm não tủy.13. Các thuốc CM14; SN14 và TC14: Các thuốc này chỉ dùng khi gia súc viêm hang, thanhkhí quản, tai và phổi. Không dùng khi bị vêm não tủy.14. Chỉ dùng riêng Tetracilline cũng có tác dụng điều trị bệnh xẩy thai truyền nhiễm.Nhưng tốt nhất, chắc chắn nên dùng phối hợp Tetracilline với StreptomycinTC+SM15.15. Hiệu quả điều trị tụ huyết trùng gia súc của Sulphonamide cũng tương tự nhưStreptomycin. Có thể dùng SN16 đơn trị đều được.16.Các trường hợp bệnh của gia súc có số 18, khi chọn thuốc cần lưu ý dược động học.Thuốc dụng phải ngấm được vào các tổ chức đang bị tổn thương.17. 19 : Cần thiết phải thải các chất độc, cặn bã ra bằng cách dùng dầu tẩy.18. Pe.G20: ít nhất phải dùng 10 000000UI/ngày.19. Các thuốc 21 và 22 chỉ ưu tiên cho bệnh lao.1420. Các thuốc 23 chỉ dùng cho bệnh phong, bệnh hủi cùi.IV. NGUYÊN TẮC PHỐI HỢP KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ4.1. Cơ sở lý thuyếtPhối hợp kháng sinh được thực hiện trong các điều kiện sau:- Nhằm làm giảm khả năng xuất hiện chủng vi khuẩn kháng thuốc với kiểu khángthuốc do đột biến, khi phối hợp kháng sinh sẽ lamg giảm tần số xuáta hiện đột biếnkép. Đột biến của vi khuẩn kháng lại Streptomycin 10-9 và Rifampicin 10-7. Khi phốihợp chúng thì xác suất xuát hiện đột biến kháng được cả hai kháng sinh trên là 10-7 x10-9 = 10-16. Đây chính là lý do phối hợp hai tloại thuốc trên để chữa lao.- Nhằm điều trị các bệnh nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn, cả vi khuẩn ưa khí, kịkhí như khi bị viêm phúc mạc, phế mạc, viêm phổi, áp se não, nhiễm trùnghuyết…..Khi đó mỗ kháng sinh sẽ tiêu diệt một loại vi khuẩn, phối hợpkháng sinh sẽtiêu diệt được nhiều vi khuẩn hơn.- Phối hợp kháng sinh để tăng khả năng diệt khuẩn như dùng Sulfamethoxazole cùngvới Trimethoprim trị bệnh do Salmonella typhi. Phối hợp Carbenicillin vớiGentamycinhay với Tobrramycin trị viêm phổi do Pneumonia aeruginosa.- Chỉ nên phối hợp kháng sinh khi bị nhiễm đồng thời nhiều vi khuẩn hay khi phối hợpsẽ diệt được vi khuẩn kháng thuốc.4.2. Kết quả của phối hợp kháng sinhMỗi loại kháng sinh, ngoài tác dụng chính còn ít nhiều tác dụng phụ không mongmuốn. Khi phối hợp chúng lại, những tác dụng phụ này cũng sẽ cộng lại hay tăngthêm. Dùng liều lượng sai cũng sẽ có thể dẫn đến nguy cơ xuất hiện vi khuẩn khángđa thuốc. Sự phối hợp kháng sinh sẽ dẫn đến các kiểu tác dụng: đối kháng, hiệp đồngcộng và hiệp đồng tăng mức.- Tác dụng đối kháng:Các thuốc phối hợp ngược nhau về cơ chế tác dụng như: dùng Tetraxycllin cùng vớiPenicillin sẽ dẫn tới đối khngs vì: Penicillin tác dụng lên tế bào vi khuẩn đang nhânlên trong khi đó Tetraxycllin lại ức chế sự phát triển của vi khuẩn.Phối hợp kháng sinh có cùng đích tác dụng, vì chúng sẽ đẩy nhau ra khỏi đích như:Erythromycin với Lincomycin [hay Clindamycin] và Chloamphenicol.Dùng thuốc kháng sinh có tính chất tương kỵ nhau như: khi truyền vào tĩnh mạchchữa các bệnhnhiễm khuẩn do ghép nhiều vi khuẩn, nếu trộn lẫn Penicillin vớiGentamycin thì hiệu quả điều trị sẽ giảm đi do các thuốc này có tính tươg kỵ,Penicillin làm mất hoạt tính của Gentamycin.- Tác dụng hiệp đồng:15Các thuốc có tác dụng ức chế những khâu khác nhau trong cùng một chu trình chuyểnhóa của căn nguyên gây bệnh [vi khuẩn hay protozoa – ký sinh trùng đường máu],với vi khuẩn như: sự phối hợp của Sulfamethoxazole và Trimethoprim [co –trimoxazole]. Thuốc này có tác dụng vào hai khâu khác nhau trong quá trình tạo acidtetrahydrofolic cần cho sự sinh sản và nhân lên cảu vi khuẩn. Sự phối hợp này làmtăng hiệu quả chữa bệnh rõ rệt. Với protozoa có Sulfadoxine [fanasil] vớiPyrimethamine [daraprin] để tạo fasidar có hoạt tính chống ký sinh trùng sốt rét cao.Phối hợp một thuốc có tác dụng ức chế men ß – lactamase, giúp cho vòng ß – lactam củathuốc không bị phân hủy sẽ phát huy tác dụng mạnh. Phối hợp Amoxicilin cới axitClavulanic [augmentin], hay dùng Ampicilin cùng Sulbactam [unasyn]. Các thuốcClavulanic và Sublactam khi dùng đơn độc ít có tác dụng kháng sinh, vì nó chỉ ức chếsự sản sinh ra men ß – lactamase do các plasmid của tụ cầu và nhiều vi khuẩn đườngruột khác sinh ra.Phối hợp kháng sinh cùng ức chế sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn: sự tạo vách tế bào vikhuẩn gồm nhiều khâu và rất nhiều phản ứng. Khi phối hợp, môic thuốc sẽ có tácdụng vào một khâu hay một phản ứng nhất định, nên khi dùng chung sẽ cótác dụnghiệp đồng như: dùng Ampicillin với Oxacillin hay Cloxacillin; Ampicillin vớiTircarcillin; Ampicillin với Mecillinam.Phối hợp kháng sinh có tác dụng lên vách tế bào, tạo điều kiện cho nhóm kháng sinhAminoglucozid thấm nhanh, thấm sâu vào nguyên sinh chất tế bào vi khuẩn. Dùngchung kháng sinh Penicillin với các nhóm kháng sinh thuộc nhóm Aminoglucozid[AG]: Streptomycin hay Gentamycin để chống các liên cầu mẫn cảm với Penicillin;Oxacillin với Gentamycin hay Tobramycin để chống tụ cầu kháng Methicillin;Cephalothin với Gentamycin chống Klebsialla.- Tác dụng cộngKhi phối hợp hai hay nhiều thuốc trong một hỗn hợp, dẫn đến quá trình chuyển hóa tếbào, tác dụng cộng đơn giản do tăng liều. Hỗn hợp này rất có lợi khi mà tăng liều củamột tác nhân nào đó lại có tác dụng phụ. Phối hợp này sẽ mở rộng phổ kháng sinh.- Tác dụng độc lập:Sản phẩm được tạo ra khi tác dụng của thuốc có hiệu lực ngang bằng với tác dụng củamột thuốc. Về cơ bản một kháng sinh đã không được tác dụng [bị lãng phí].4.3. Các chỉ dẫn chung cho phối hợp kháng sinhCó nhiều cơ sở khoa học để xem xét, phối hợp các thuốc kháng sinh, tùy tính chất lý ,hóa, dược động học,loại gai súc, loại vi khuẩn gây bệnh….Sau đây là một số loạicông thức để tham khảo:a/ Dựa trên cơ sở chắc chắn của cơ chế tác dụng16- Sự diệt khuẩn:+ Nguyên nhân là do thoát các chất dinh dưỡng ra khỏi màng tế bào vi khuẩn trong khiđó vi khuẩn lại đang nhân lên với tốc độ nhanh để gây bệnh.+ Do thay đổi tính thấm của màng tế bào hay thay đổi quá trình đồng hóa.+ Các thuốc có tác dụng diệt khuẩn: Penicillin G và V, Bacitracin, Vancomycin,Ampicillin, Hetacillin, Methicillin, Oxacillin, Nafcillin, Gentamycin, Cephalosporin,Tribrissen, Nitrofurantoin,….- Sự kìm khuẩn:+ Do ức chế sinh tổng hợp Protein, acid nucleic và chuyển hóa nội bào của vi khuẩn.Những điều nêu trên làm giảm tốc độ phát triển của vi khuẩn.+ Do vi khuẩn bị mắt cơ chế tự bảo vệ.+ Gồm các loại thuốc: Tetracyclines, Chloramphenicol, Lincomycin, Tylosin,Erythromycin, Novobiocin, Sulfonamid….b/ Sử dụng kháng sinh đúng nguyên tắc hay các chỉ định khi phối hợp kháng sinh.Nếu phối hợp kháng sinh đúng sẽ đạt được những lợi ích lớn trong điều trị. Phối hợpkháng sinh phải dựa trên cơ sở của việc xếp loại kháng sinh đã được giới thiệu.+ Các thuốc ức chế và tiêu diệt vi khẩn có thể có tác dụng đối kháng, tác dụng cônghay tác dụng độc lập.+ Đối kháng không phải là nguyên nhân giữa các thành viên khi phối hợp [ức chế haydiệt khuẩn].+ Phối hợp giữa các kháng sinh ức chế vi khuẩn chưa bao giờ có tác dụng hiệp đồng,nhưng có thể tác dụng cộng hay tác dụng độc lập.+ Phối hợp các kháng sinh diệt khuẩn có thể có tác dụng hiệp động, cộng và độc lập.+ Phối hợp điều trị chỉ sử dụng theo chỉ định: nhiễm trùng hốn hợp, vi khuẩn hoàntoàn kháng thuốc hay để đề phòng sự xuất hiện của vi khuẩn kháng thuốc.4.4. Quan sát tác dụng của thuốc trên lâm sàng- Tác dụng của thuốc kháng sinh trong phòng thí nghiệm đôi khi không giống như lýthuyết đã viết là thuốc ức chế hay diệt khuẩn.- Thuốc có tác dụng tốt, khi đó thuốc kháng sinh có thể là thuốc ức chế hay diệt khuẩncòn phụ thuộc vào: Loại vi khuẩn, mức độ vi khuẩn mẫn cảm với thuốc [MIC] vàhàm lượng thuốc tại nơi tác dụng [nơi bị nhiễm khuẩn = nơi vi khuẩn cư trú], thuốcđạt nồng độ MIC trong tổ chức bệnh như thế nào? Chế độ cho thuốc? Thời gian dùngthuốc?- Với thuốc Tetracycllin có khi là thuốc ức chế nhưng cũng có khi là thuốc diệt khuẩn.- Trong nhiều trường hợp cân phải tăng liều để diệt khuẩn.17- Đã có nhiều kết quả điều trị mâu thuẫn [phủ nhận nhau] vì căn nguyên gây bệnh trêncác loại gia súc khác nhau.- Kết quả điều trị còn phụ thuộc vào chế độ dùng thuốc và khả năng chăm sóc quản lýgia súc cũng như mức độ mẫn cảm của vi khuẩn với thuốc.Các phối hợp thuốc chỉ dùng trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn ghép, bệnh nguyhiểm như: bệnh lao, viêm não tủy, viêm màng trong tim.Bệnh nặng có ảnh hưởng đến tính mạng nhưng lại khó chẩn đoán tìm ra các vi khuẩngây bệnh, chữa được hay không phải chờ kết quả xét nghiệm.Khi phối hợp kháng sinh cần dùng đủ liều, nên chọn các kháng sinh có tính dượcđộng học gần nhau.Có rất nhiều cáh chỉ dẫn phối hợp kháng sinh, sau đây xin giới thiệu để chúng ta cùngtham khảo. Thực tế kết quả của sự phối hợp không theo ý muốn trong những bệnh cụthể. Điều này còn phụ thuộc nhiều yếu tố và cũng không tuân theo một qui tắc chungnào.Các phối hợp đã cho kết quả điều trị tốta/ Phối hợp các thuốc trong nhóm Penicillin+ Ampicillin với một trong các thuốc: Cloxacillin, Oxacillin, Ticarcillin, Mecillinam.+ Phối hợp Cloxacillin [hoặc Oxacillin] với Mezlocillin hay Piperacillin.+ Fluclozacillin với acid fusidic.b/ Nhóm Penicillin với chất ức chế ß – lactamse+ Amoxicillin hay Tircarcillin + acid Clavulanic.+ Ampicillin + Sulbactam.c/ Nhóm Penicillin với MetronidazolePhối hợp một trong các thuốc sau: Penicillin, Ampicillin, Mezloccillin và Azlocillinvới Metronidazole.d/ Nhóm Penicillin với nhóm AminoglucozidPhối hợp một trong số các kháng inh thuộc nhóm Aminiglucozid với một trongnhững thuốc sau: Penicillin, Ampicillin, Ticarcillin, Azlocillin.e/ Các phối hợp khác+ Aminoglucozid + Metronidazole.+ Aminoglucozid + Clindamycin [hoặc Lincomycin].+ Rifampicin + Tetracyclin+ Rifampicin + Trimethoprim.+ Sulfamide + Trimethoprim.f/ Ứng dụng trong điều trị bệnh cụ thể18Khi bị nhiễm khuẩn nặng do Pneumonia aeruginosa nên sử dụng phối hợp Azlocillin[hay Piperacillin] vớikháng sinh nhóm Aminogucozid sẽ cho kết quả điều trị rất tốt.Khi bị nhiễm khuẩn nặng do tụ cầu có thể dùng các phối hợp sau: Oxacillin hayCloxacillin với axid Fusidic hoặc Cephalosporin [thế hệ I,II] với Aminogucozid; hoặcAminogucozid với Clindamycin [hoặc Lincomycin].Khi bị viêm phúc mạc hay nhiễm khuẩn kỵ khí ở ổ bụng nên phối hợp Cephalosporin+ nhóm Penicillin + Metronidazole.Khi bị viêm nhiễm vùng đầu và đường hô hấp do vi khuẩn kỵ khí dùng phối hợp cáckháng sinh thuộc nhóm Aminogluczid + Clindamycin [hoặc Lincomycin], vì chúngcó tác dụng tốt với tụ cầu. Khi bị nhiễm khuẩn do Legienella dùng công thứcErythromycin + Azlocillin + Cephalosporin.g/ Phối hợp thuốc trong từng bệnh cụ thểCác thuốc khi phối hợp có tác dụng trong phòng thí nghiệm và được sử dụng trên lâmsàng với các vi khuẩn gây bệnh cụ thể như sau:+ Penicillin G/Cloxacillin: trị bệnh Staphylococcus.spp. Penicillin G/Cephalosporins:trị bệnh Streptococcus.spp+ Penicillin với các nhóm thuốc Aminogucozid trị bệnh do Listeria monocytogenes.+ Ampicillin/Cloxacillin trị bệnh E.coli, Sal, Klebsiella, E.coli, Proteus.+ Ampicillin/ Gentamycin trị bệnh Proteus.+ Carbennicillin/ Gentamycin trị bệnh Pseudomonas, Klebsiella, E.coli, Proteus.+ Cephalosporin/ Gentamycin trị E.coli, Klebsiella, Enterobact.+ Lincomycin/ Aminoglucozid trị bênh nhiễm trùng hỗn hợp, nghiêm trọng doAnaerobic và Aerobic.+ Tylosin/ Oxytetracycline trị Pasteurella.h/ Cách phối hợp [Theo Upon’ S Handbook of clinical Vet. Pharmacology]+ Những kháng sinh có hoạt phổ rộng ưu tiên đặc biệt cho bệnh truyền nhiễm nguyhiểm, lúc đó chỉ chọn hai loại thuốc để phối hợp theo bảng sau. Thuốc sẽ có hiệu lựctốt khi bị bệnh nhiễm trùng hỗn hợp cả các tác nhân gây bệnh ở ô A và B, chọn mộtthuốc ở ô C và một thhuốc ở ô D, ví như Ticarcillin/Amikacin.+ Các thuốc thuộc ô C chỉ phối hợp 1 – 2 thuốc; con thuốc ở ô D có thể phối hợp 2 –3 thuốc.A Tác nhân gây bệnhBGram [-]. Aerobes; Gram [-]. Anaerobes; Gram [+]. AerobesGram [+]. Anaerobes19CDPenicillinAmpicillinAmoxillinCarbenicillinClamoxCephalosporinChỉ phối hợp 1 – 2 thuốcGentamycinKanamycinAmikacinTobrammycinCephalosporinPhối hợp 2 – 3 thuốcTrong lâm sàng, đôi khi sự phối hợp thuốc kháng sinhcó thể đạt hoặc đôi khi khôngthể đạt như mong muốn.+ Phối hợp Penicillin với Streptomycin: đây là phối hợp hiệp đồng, được sử dụngrộng rãi trong điếu trị.+ Novobiocin với Tetracyclin là phối hợp có chỉ định.MIC – nồng độ tối thiểu tác dụng theo μg/mlLoại vi khuẩnNovobiocinTetracyclinNo/Te [tỷ lệ 1:1]-++Sta aureus0,312510,00,078/0,078Stre hemolyticus10,040,010,0/10,0Bordetella10,00,31250,3125/0,3125Mycoplasma3,540,730,73/0,73Resistan strain of 3/62/60/6MyTheo bảng theo dõi trên ta thấy :Khi dùng đơn trị, Novobiocin có MIC thấp hơn Tetracyclin để chống lạiStaphylococcus.Tetracyclin cũng có MIC thấp hơn Novobiocin khi chống lại Bordetella vàMycoplasma, nhưng khi sử dụng hốn hợp tác dụng đã tăng lên để chống lại tất cả cácchủng MycoplasmaPhối hợp Tylosin và Oxytetracillin: hỗn hợp có tác dụng cả trong ống nghiệm cũngnhư trên cơ thể sống để chống lại Pasteurella multocida.Phối hợp Gentamycin với semi – synthetic penicillin [các penicillin bán tổng hợp]cũng có tác dụng công hưởng chống lại vi khuẩn gram [-]. Cả hai loại thuốc đều diệtkhuẩn.Các phối hợp thuốc đã được công nhận có tác dụng tốt trên lâm sàng [trên lâm sàngđã theo dõi và hgi nhận] các kết quả sau:+ Lincomycin/ Erythromycin;20+ Chloramphenicol/ Gentamycin;+ Penicillin/ Aureomycin;+ Chloramphenicol/ Ampicillin+ Một số phối thuốc hợp có tác dụng tuyệt vời như: Ampicillin/ Streptomycin;Lincomycin/ Streptomycin; Ampicillin/ Chloramphenicol; Cephaloridine/Gentamycin; Ampicillin/ Gentamycin.i/ Chú ý khi phối hợp kháng sinh trong điều trị- Mục đích:Phải tăng hiệu quả điều trị: tăng hoạt phổ, tăng khả năng [năng lực hay tiềm năng]của thuốc; giảm số lần chữa trị và cần kết hợp với sự chăm sóc và hộ lý chu đáo trongquá trình điều trị.- Những điều cân nhắc đề phòng:Không dùng chung chai lọ, seringe, trừ khi đã có sự hiểu biết rõ ràng về sự tương tácgiữa các thuốc trong phối hợp. không dụng những thuốc có tiềm năng gây độc môitrường [toxcity]. Những phối hợp đó phải có khả năng thực thi về kinh tế.- Kinh nghiệm thực tế:Không có sự thất bại nếu như biết sử dụng kết hợp những kết quả nghiên cứu củaphòng thí nghiệm và quan sát trên lâm sàng những ca bệnh đặc biệt. Hiểu được sựthay đổi của kháng sinh để có cơ sở chọn thuốc. Điều này sẽ làm cho thời gian điềutrị ngắn hơn nếu như phối hợp thuốc dựa trên cơ sở đã được giới thiệu ở trên.V. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC KHÁNG SINH5.1. Những lý do làm giảm hiệu lực của thuốc kháng sinh trong điều trịA. CÁC NGUYÊN NHÂN CHÍNH1. Dùng liều quá ít, sai khoảng cách giữa các liều, phát hiện bệnh chậm dẫn đến điềutrị quá muộn.2. Dùng thuốc quá ít, liệu trình dùng thuốc quá ngắn, do ta không chú ý theo dõi suốtthời gian chữa trị. Bệnh mới bắt đầu giảm, làm ta lầm tưởng dường như chưa có vikhuẩn tấn công. Vậy điều gì sẽ xẩy ra:a/ Không giết chết được tác nhân gây bệnh hay các tácnhân gây bệnhđã chuyển sang thểẩn.b/ Vi khuẩn tự tạo ra vỏ bọc bảo vệ.c/ Những vi khuẩn còn lại sau ổ dịch đã nhận được sự đề khángd/ Kế tiếp vi khuẩn kháng thuốc phát triển sinh ra một dang vi khuẩn mới, chúng sẽ phátriển rất nhanh gây thành dịch.e/ Đến lúc này sẽ gây khó khăn, bệnh dịch rất khó chữa.3. Phát hiện bệnh quá chậm:21Khi phát hiện ra bệnh, sức đề kháng của cơ thể quá kém, gia súc bị suy kiệt. Đây lànguyên nhân hiệu quả điều trị kém.4. Kết cục sau:a/ Hiệu quả điều trị kém.b/ Số lượng gia súc bị bệnh tái phát tăng nhanh.c/ Khi đó buộc phải tăng số lần chữa trị, tăng liều thuốc là điều rất cần thiết. Kết cụctăng giá thành chi phí.d/ Khó phát hiện bênh chinh xác – tốn nhiều thời gian cho việc chẩn đoán.e/ Số đầu gia súc bị bệnh mãn tính tăng đã thường xuyên bài xuất mầm bệnh ra ngoàimôi trường.5. Các vấn đề khác:a/ Gia súc bị bệnh nhiễm trùng ngép, rất khó chẩn đoán chính xác.b/ Do dùng thuốc cắt sốt nên rất khó chẩn đoán được căn nguyên chính.c/ Phải dùng thuốc điều trị triệu chứng lâm sàng.d/ Khi bệnh ở thể cấp tính kết hợp giữa các thuốc kháng sinh với thuốc chữa triệu chứng.Khi bệnh chuyển sang thể mãn tính, phải dùng phương pháp điều trị như trên nhưngcần kết hợp đồng thời với các thuốc steroids chống viêm.e/ Gia súc dễ mắc các bệnh không thể chữa trị được: các bênh do virus.B. CÁC YẾU TỐ KHÁC CÓ ẢNH HƯỞNG VỚI ĐỘNG VẬT1. Xuất hiện các hàng rào ngăn cản,không cho kháng sinh ngấm vào tổ chức viêm: vàomàng não, xương, da, thận khi con vật bị chứng thiểu niệu, hay bị tắc đông mạch làmkháng sinh không thể đến nơi đang bị viêm.2. Sự hình thành các ổ áp se đã không cho thuốc thấm qua màng vào ổ viêm được.3. Gia súc bị bệnh truyền nhiễm không có khả năng chữa trị, thường là các bệnh của giasúc nhập ngoại, bệnh ung thư hay bệnh dị tật bầm sinh.4. Bệnh hiện tại đã rơi vào tình trạng phức tạp, không chẩn đoán được.5. Nơi tiêm bị viêm [tiêm bắp hay dưới da] là nguyên nhân làm thuốc bị ngăn lại, do đósự hấp thu chậm. Điều này có thể dẫn đến hiệu quả tác dụng tồi và làm tồn dư khángsinh trong tế bào, tổ chức.6. Gia súc bị mất các cơ chế phòng vệ: giảm γ globulin, bệnh bạch cầu, dẫn đến suynhược. Kết hợp các thuốc khác cùng với thuốc ức chế miễn dịch như corticosteroidshay thuốc chống ung thư. Kết quả thí nghiệm trên chuột đã chứng minh điều này.7. Cách điều trị tốt nhất sử dụng đồng thời corticosteroids với kháng sinh.- Các steroid sử dụng đồng thời với kháng sinh diệt khuẩn trong trường hợp bị bệnhtruyền nhiễm thể quá cấp và cấp tính. Nếu động vật bị hôn mê và bị sốc cần tăng liều22của steroid. Chỉ sử dụng steroid trong vài giờ đầu, sau đó không được tiếp tục dùngnữa.- Khi động vật bị bệnh mãn tính, không nên sử dụng steroid trong điều trị, trừ trườnghợp gia súc bị viêm cục bộ ở một vùng nhỏ.- Khi sử dụng corticosteroid chữa viêm khi triệu chứng viêm còn nghi ngờ, nên kết hợpvới kháng sinh.5.2. Tai biến do kháng sinha/ Có thể do dung sai liều, sai lệu trình- Nguyên nhân chính thường do giảm liều hay do nhắc lại liều dùng khi mà sự chuyểnhóa sinh học của thuốc hoặc sự đào thải của thuốc đã bị giảm đi ở động vật già, giasúc non hoặc còn do sự tương tác giữa các thuốc khi dùng điều trị đông thời.- Đường đưa thuốc không thích hợp, sai chu kỳ dùng thuốc.- Động vật ốm bị hội chứng thiểu niệu, đặc biệt ở những con khi sử dụng Sulfamids vànhóm aminoglucozid trong điều trị.b/ Thường còn do việc phối hợp các thuốc trong điều trị đã dẫn đến sản sinh ra độc tố,cơ bản là do quá liều.c/ Sự tương tác thuốc do kết hợp với các thuốc điều trị triệu chứng.Ví dụ:- Các kháng sinh ức chế hoạt động thần kinh – cơ được sử dụng với các thuốc làmgiảm trương lực cơ như: thuốc mê, curare, succinylcholine, M – 99 …., các thuốc nàysẽ làm rối loạn hô hấp hay liệt cơ.- Các kháng sinh gây độc cho thận lại phối hợp đồng thời với thuốc lợi tiểu sẽ làm tăngkhả năng gây độc của thuốc kháng sinh.- Hàm lượng thuốc tự do trong máu sẽ tăng lên:+ Do có sự cạnh tranh protein vận chuyển thuốc tới các tổ chức. Điều này sẽ làm tăngtiềm năng độc. Ví dụ khi sử dụng Penicillin cùng với Phenylbutazone hay Aspirin thì2 thuốc trên sẽ làm tăng độc lực của Penicillin; Aspirin cũng làm tăng độc lực của cácSulfamid; Sulfamid lại làm tăng độc lực của Methotrexate….+ Sự canh tranh đào thải thuốc trong thận: điều này dẫn đến 1 thuốc sẽ bị đào thải chậm.Các Sulfamid làm chậm khả năng đào thải Methotrete; Phenylbutazone làm chậm khảnăng đào thải của Penicillin và Cephalosporidin.d/ Tình trạng bệnh lýSự hoạt động của tim, tuần hoàn, thận, gan hay cơ thể bị suy nhược cũng ảnhhưởng lớn đến sự đào thải thuốc.e/ Cá tính của loài23Procain penicillin G độc với vẹt đuôi dài,rùa, rắn và chuột lang. Mèo rấtmẫn cảm với các kháng sinh có tiềm năng gây độc cho thận: nhóm aminoglucozidnhất là với Streptomycin. Ngựa mẫn cảm với kháng sinh Lincomycin, Tylosin,Tetracillin, Levamyzol. Chó chăn cừu lại mẫn cảm với Ivermectin.5.3. Các biểu hiện độc của thuốcMặc dù vẫn tuân theo đúng các chỉ định điều trị về: liều, khoảng cách các liều, liệutrình, đường đưa thuốc ….nhưng tác dụng phj của thuốc vẫn xẩy ra. Các tác hại nàycủa kháng sinh thường không nằm trong dự kiến như: đặc ứng, dị ứng và phản ứngmiễn dịch. Ngược lại khi đã thực hiện đúng chỉ định điều trị mà tác dụng hại vẫn cònxảy ra, cần xem xét, thảo luận, tim ra nguyên nhân gây hại. Các tác dụng hại hay gặpkhi điều trị bệnh.a/ Bệnh ở đường tiêu hóaVới loài ăn tạp: lợn, chó, mèo,….khi bị đi ỉa cho uống kháng sinh sẽ làm giảm sựtổng hợp Vitamin K và các vitamin nhóm B do dùng kháng sinh kéo dài. Với gia súcnon,khi uống niều Ampicillin, Tetracillin, Lincimycin sẽ gây buồn nôn, viêm thựcquản. Nguy hiểm nhất là khi bị tiêu chảy dùng nhiều kháng sinh rất hay gây viêmruột non – kết tràng, làm thay đổi nhanh khu hệ vi sinh vật đường ruột, gây loạnkhuẩn. Đối với động vật nhai lại sẽ ảnh hưởng tiêu cực tới khu hệ vi sinh vật dạ cỏ.b/ Gây nhiễm trùng máu cấp tínhNhững kháng sinh sử dụng điều trị được thải ra ngoài dưới dạng còn hiệu lực. Chúngsẽ ức chế sự phát triển của các vi khuẩn mẫn cảm trong xoang bụng. Điều này cũngcho phép các vi khuẩn kháng thuốc có cơ hội phát triển. Những chủng này bìnhthường không gây bệnh, nhưng chúng được giữ lại trong xoang bụng với hằng sốnhất định. Bình thường giữa các chủng không có sự cạnh tranh, luôn giữ một hằng số.Khi có điều kiện, vi khuẩn kháng thuốc sẽ có cơ hội phát triển rất nhanh. Khi đóchúng sẽ xâm nhập vào hệ thống tuần hoàn gây nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng độctố là kết quả của chúng.- Kháng sinh có hoạt phổ hẹp, có tác dụng với vi khuẩn gram [+], khi sử dụng sẽ tạođiều kiện, cơ hội cho vi khuẩn gram [-] phát triển.- Sự đề kháng phi đặc hiệu của cơ thể động vật đặc biệt quan trọng, nhất là trên ngựa.Bình thường trong ống tiêu hóa của ngựa rất rộng, nên có rất nhiều loại vi khuẩn pháttriển, chúng cũng phát triển rất dễ dàng – quan hệ công sinh đối với loài ăn cỏ. Khicho uống kháng sinh chúng sẽ giết tất cả các dạng vi khuẩn có lợi, đồng thời tạo điềukiện thuận lợi cho Salmonella và E.coli phát triển gây bệnh. Điều này cũng có thểxảy ra đối với loài nhai lai khi uống kháng sinh với liệu trình kéo dài. Hay nhữngkháng sinh có chu kỳ gan – mật, đượcthải ra ngoài dưới dạng con hoạt lực:24Tetracillin, Lincomycin, Tylosin, Erythromycin. Đây là đặc điểm rất quan trọng cầnchú ý khi điều trị bệh cho số đông ngựa của trng trại hay trong bệnh viện.- Gây các biến chứng về máu:+ Gây thiếu máu khi dùng Penicillin liều cao.+ Thiếu máu hồng cầu to khi dùng Sulphamides kéo dài.+ Gây thiếu máu do làm dung huyết như: các Sulphamides, axit Nalidixic,Nitrofurantoin.+ Giảm tiểu cầu như các thuốc thuốc nhóm ß – lactam, Tetraxyclin, Chloramphenicol,Lincomycin, Tobrammycin.+ Giảm bạch cầu như các thuốc thuộc nhóm ß – lactam khi tiêm tĩnh mạch liều cao,Tetraxyclin, Lincomycin, Erythromycin. Đặc biệt các thuốc như Sulphamides, axitNalidixic, Nitrofurantoin, Metronod có thể gây mất bạch cầu có hạt. Các thuốc gâysuy tuỷ: Chloramphenicol, Sulphamides.c/ Dị ứng thuốc – shock quá mẫnGây shock quá mẫn điển hình là Penicillin và các thuốc thuộc nhóm ß – lactam. Tuyvới số lượng không nhiều, dị ứng thuốc còn gặp khi dùng các thuốc: Sulphamides,Lincomycin và Clindamycin.Gây nổi mề đay, ban, đỏ da, trong bóc biểu bì: Sulphamides, Clindamycin.d/ Ức chế sinh tổng hợp proteinGồm các thuốc: Tetracyclin, Chloramphenicol, khi sử dụng liều cao sẽ gặp các hiệntượng sau:+ Ức chế sự động hoá: Thuốc ức chế sự lên da non làm vết thương lâu lành; giảm sức đềkháng; giảm khả năng sản sinhkháng thể.+ Cần bổ sung thêm Corticosteroids.e/ Ức chế sự chuyển hoá sinh học của thuốc+ Như Chloramphenicol dùng với thời gian dài sẽ làm giảm hoạt tính của thuốcnhưng lại làm tăng khả năng gây độc với các tế bào non: sự tạo các tế bào máu củatuỷ xương, tinh trùng, noãn bào.f/ làm tê liệt sự hoạt động của cơ vân- Nhóm Aminoglucozid làm ảnh hưởng tới hàm lượng Ca++ trong máu và ức chế sựdẫn truyền của Axetylcholin tại xinap thần kinh. Khi dùng riêng kháng sinh nhómAminoglucozid không thường không có hại, ngược lại khi dùng chung nhóm khángsinh này với các thuốc mê hay Curazer tác dụng gây liệt cơ trơn hay gặp hơn.- Các thuốc Tetracyclin, Lincomycin hay gây ảnh hưởng không tốt đến cơ, xươngnhưng không rõ nguyên nhân.- Colistin và Polymycin hay độc với thận. trị bằng cách dùng các muối của Calcium.25