Rối loạn chuyển hóa sphingolipid là gì
BỆNH RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA BẨM SINHTrong cơ thể người, mỗi quá trình chuyển hóa vật chất được tiến hành qua nhiều bước, mỗi một bước đều có sự xúc tác bởi một enzym. Những enzym này xúc tác với số lượng và cấu trúc bình thường. Nếu có rối loạn cấu trúc hoặc số lượng enzym thường dẫn đến rối loạn chuyển hóa ở khâu tương ứng. Vì vậy bệnh rối loạn chuyển hóa còn được gọi là bệnh do rối loạn enzym. Bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh là bệnh rối loạn chuyển hóa mà nguyên nhân gây rối loạn đã có từ trước khi sinh. Nghiên cứu rối loạn chuyển hóa bẩm sinh là một lĩnh vực của di truyền hóa sinh học, môn học được bắt đầu với nghiên cứu của Archibald Garrod vào năm 1902 với bệnh alkapton niệu (alkaptonuria). Do sự tiến bộ của các kỹ thuật phân tích, định lượng enzym, đặc biệt các kỹ thuật sinh học phân tử, nhiều nguyên nhân, cơ chế của bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh đã được nghiên cứu, phát triển. Enzym là sản phẩm của gen nên khi nghiên cứu bệnh rối loạn chuyển hóa có thể đi từ các biểu hiện của rối loạn chuyển hóa đến phân tích, định lượng enzym và sau cùng xác định cấu trúc, hoạt động của gen mã hóa enzym đó. Kể từ khi phát hiện ra bệnh alkapton niệu, mãi tới năm 1996 tức là 94 năm sau, gen gây bệnh alkapton niệu mới được chiết tách và tạo gen đơn dòng, nhờ sự hiểu biết này, những ứng dụng trong chẩn đoán, phát hiện dị hợp tử, chẩn đoán trước sinh bệnh bằng phân tích ADN đã được áp dụng. Hiện nay người ta đã mô tả hơn 350 rối loạn chuyển hóa khác nhau và đa số những rối loạn này là hiếm gặp. Trong những điều tra gần đây, tần suất của bệnh rối loạn chuyển hóa là xấp xỉ 1/2500 trẻ mới sinh và chiếm 10% những rối loạn đơn gen ở trẻ con. Về mặt cơ chế sinh bệnh: bệnh rối loạn chuyển hóa thường gây nên do thiếu hoặc không có enzym xúc tác gọi là bệnh rối loạn chuyển hóa do thiếu hụt enzym. Enzym là một protein nên việc điều chỉnh quá trình sản xuất enzym được giải thích theo mô hình điều chỉnh biểu hiện gen ở người. Enzym tham gia vào quá trình xúc tác sinh học với mọi chất trong cơ thể, vì vậy rối loạn chuyển hóa có thể xẩy ra với mọi chất trong cơ thể: - Rối loạn chuyển hóa acid amin. - Rối loạn chuyển hóa carbohydrat. - Rối loạn chuyển hóa lipid. - Rối loạn chuyển hóa purin, pyrimidin. - Rối loạn chuyển hóa porphyrin. - Rối loạn chuyển hóa steroid. - Rối loạn vận chuyển kim loại nặng. Đa số các bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh đều di truyền lặn trên NST thường. Đột biến gen dẫn tới không tổng hợp hoặc tổng hợp thiếu một loại enzym tương ứng gây hậu quả tắc nghẽn con đường chuyển hóa trong cơ thể dẫn đến hậu quả chung do thiếu hụt enzym. Như đã trình bày ở trên, sự chuyển hóa của một chất nào đó trải qua nhiều bước, mỗi bước có sự xúc tác của một enzym xác định. Mô hình sau đây minh họa điều đó: Cơ chế: chất A được vận chuyển vào tế bào bởi chất vận chuyển TA. Ở trong tế bào chất A được chuyển hóa thành chất B với sự xúc tác của enzym EAB. Sau đó chất B được chuyển thành chất C với sự xúc tác của enzym Ebc, chất C lại chuyển thành chất D với sự xúc tác của enzym ECD. Chất D là sản phẩm cuối cùng của quá trình chuyển hóa. Mỗi một enzym đều là sản phẩm của một gen tương ứng, các tiền chất, hoặc các sản phẩm chuyển hóa có thể được tạo thành hoặc một phần do thức ăn từ môi trường đưa vào. Sau đây là ví dụ về thiếu hụt enzym Ebc trong quá trình chuyển hóa có thể dẫn tới các hậu quả sau: - Thiếu sản phẩm chuyển hóa C (hoàn toàn hay thiếu một phần) do vậy cũng có thể thiếu hoàn toàn hay thiếu một phần sản phẩm cuối cùng D. - Chất B không chuyển hóa được nên tích tụ lại trong tế bào, trong cơ thể, gây nên hiện tượng nhiễm độc, bài tiết không bình thường sản phẩm B qua nước tiểu. - Nếu sản phẩm B ứ đọng quá mức, có thể hình thành con đường chuyển hóa phụ tạo ra các sản phẩm bất thường gây độc cho cơ thể, các chất này được đào thải qua nước tiểu. - Nếu D là sản phẩm cuối cùng, khi có đủ chất D, nó trở thành chất cùng kìm hãm (CoR) để kìm hãm quá trình sản xuất ra enzym Eab Quá trình chuyển hóa bị rối loạn thiếu sản phẩm C dẫn tới thiếu sản phẩm D. Sự không có hoặc thiếu sản pham D làm mất vai trò cùng kìm hãm, do vậy enzym eab được sản xuất quá nhiều dẫn tới sản phẩm B đã ứ đọng do nguyên nhân thiếu enzym Ebc, nay sản phẩm B lại càng ứ đọng thêm. Đó là hậu quả chung xảy ra do sự thiếu hụt enzym trong quá trình chuyển hóa của bất kỳ chất nào trong cơ thể. Có hai loại: phenylxeton niệu thể kinh điển và phenylxeton niệu thể khác. 2.1.1. Thể kinh điển (classic phenylketonuria)Phenylxeton niệu thể kinh điển là một trong những bệnh rối loạn chuyển hóa acid amin di truyền do thiếu enzym đặc hiệu phenylalanin hydroxylase (PAH), enzym này có trong gan người bình thường xúc tác cho sự chuyển hóa phenylalanin thành tyrozin. Do thiếu enzym phenylalanin hydroxylase nên phenylalanin không chuyển thành tyrozin được dẫn đến ứ đọng phenylalanin trong máu, trong dịch não tủy và các mô biểu hiện thành triệu chứng của bệnh. - Bệnh di truyền theo quy luật alen lặn trên NST thường - Tần suất của bệnh là 1/10000 người ở Tây Âu, ở châu Phi bệnh hiếm gặp hơn tần suất là 1/90000 người. - Cơ sở di truyền phân tử của bệnh: gen quy định tổng hợp phenylalanin hydroxylase nằm trên nhánh dài NST số 12. Ở người bệnh đột biến gen dẫn tới không tổng hợp hoặc tổng hợp thiếu enzym phenylalanin hydroxylase do đó phenylalanin không chuyển thành tyrozin được, con đường chuyển hóa phenylalanin bị tắc nghẽn, hậu quả là: ứ đọng phenylalanin trong máu, trong dịch não tủy và các mô đặc biệt là mô thần kinh do đó trẻ có biểu hiện chậm trí tuệ, sự ứ đọng phenylalanin quá mức dẫn tới hình thành con đường chuyển hóa phụ, biến đổi phenylalanin thành acid phenylpyruvic bài xuất ra nước tiểu, hậu quả nữa là thiếu tyrozin dẫn đến thiếu sắc tố melanin làm cho những đứa trẻ bị bệnh này có da trắng bệch, tóc màu vàng, mắt xanh. Hiện nay nhờ áp dụng các kỹ thuật di truyền phân tử, hơn 400 đột biến gen quy định tổng hợp enzym phenylalanin hydroxylase bao gồm những đột biến sai nghĩa do thay thế Nu này bằng Nu khác, những đột biến khuyết đoạn, thêm đoạn đã được phát hiện. 2.1.1.1. Triệu chứng lâm sàng: có dấu hiệu hư hại hệ thần kinh trung ương (do phenylalanin ứ đọng ở mô thần kinh), trẻ em có trạng thái bị kích động, co giật, tăng trương lực cơ, tăng phản xạ, đầu nhỏ. Thể lực chậm phát triển, chậm biết nói, trí tuệ chậm phát triển (IQ < 20). Phenylxeton niệu là nguyên nhân của 1-2% trường hợp kém phát triển trí tuệ. Kèm theo có biểu hiện da trắng bệch, tóc màu vàng, mắt xanh do thiếu sắc tố melanin. 2.1.1.2. Chẩn đoán: những đứa trẻ với phenylxeton niệu biểu hiện bình thường lúc sinh, xét nghiệm acid phenylpyruvic có thể âm tính trong vài ngày đầu mới sinh. Chẩn đoán xác định phụ thuộc vào định lượng mức phenylalanin trong máu. Để sàng lọc bệnh phenylxeton niệu thời kỳ mới sinh có thể áp dụng phương pháp Guthrie, phương pháp này chỉ cần giọt máu thấm vào giấy gửi tới nơi xét nghiệm, ở người bệnh có mức phenylalanin tăng có thể cho kết quả dương tính 4 giờ sau khi sinh, tuy nhiên xét nghiệm tốt nhất vào 48-72 giờ sau khi sinh và sau khi đã ăn protein để tránh khả năng cho kết quả âm tính giả. Khi xét nghiệm cho biết có tăng phenylalanin, nên đo nồng độ phenylalanin và tyrozin của huyết tương. Tiêu chuẩn chẩn đoán phenylxeton niệu thể cổ điển là: - Mức phenylalanin huyết tương trên 20mg/dL. - Mức tyrozin huyết tương bình thuờng. - Mức phenylpyruvic acid và hydroxyphenylacetic acid tăng trong nước tiểu. - Nồng độ bình thường của cofactor tetrahydrobiopterin. 2.1.1.3, Điều trị: mục đích điều trị là giảm phenylalanin và sản phẩm chuyển hóa của nó trong các dịch của cơ thể để phòng ngừa và giảm tổn thương não. Điều này có thể thực hiện được bằng một chế độ ăn nghèo phenylalanin; những công thức của chế độ ăn nghèo acid amin cần thiết này đã sẵn có bán trên thị trường. Chế độ ăn kiêng nghèo phenylalanin nên được thực hiện ngay giai đoạn mới sinh ở những đứa trẻ được chẩn đoán xác định phenylxeton niệu. Ở những trẻ thực hiện chế độ ăn kiêng này, mức phenylalanin huyết thanh nên được duy trì trong khoảng 3mg/dL (0,18mM) tới 15 mg/dL (0,9 mM), vì chế độ ăn kiêng quá mức ở những đứa trẻ đang tuổi lớn có thể dẫn tới thiếu phenylalanin biểu hiện thiếu máu, ỉa chẩy, thậm chí chết. Những người mẹ mắc bệnh phenylxeton niệu khi có thai nếu không thực hiện chế độ ăn kiêng nghèo phenylalanin sẽ có nguy cơ cao gây sẩy thai. Những đứa trẻ sinh ra từ những bà mẹ trên thường bị chậm trí tuệ, có não nhỏ, bất thường tim bẩm sinh. Những biến chứng này liên quan tới mức phenylalanin trong máu mẹ cao. Những bà mẹ với bệnh phenylxeton niệu nên ăn chế độ ăn ít phenylalanin và kiểm tra mức phenylalanin máu nên dưới 10mg/dL trong suốt thời gian có thai. 2.1.2. Thể phenylxeton niệu khácCó khoảng 2% trẻ bị bệnh tăng phenylalanin do rối loạn một trong những enzym cần thiết sản xuất yếu tố tetrahydrobiopterin (BH4). Sự chuyển hóa phenyalanin thành tyrozin nhờ enzym phenylalanin hydroxylase với sự có mặt của yếu tố phối hợp BH4, BH4 bị oxy hóa tạo BH2 (dihydrobiopterin). Chất BH2 với sự có mặt của enzym dihydropteridine reductase (DHR) lại chuyển thành BH4. Sự hiểu biết về các yếu tố phối hợp cần thiết cho hoạt động của enzym phenylalanin hydroxylase đã dẫn đến sự hiểu biết về hai dạng mới của bệnh phenylxeton niệu: dạng thứ nhất do thiếu hụt enzym tổng hợp BH4, một yếu tố cần thiết cho hoạt động của enzym phenylalanin hydroxylase, dạng thứ hai do thiếu hụt enzym dihydropteridine reductase (DHR), enzym này có vai trò khử BH2 thành BH4, vì vậy thiếu enzym này dẫn tới thiếu hụt BH4. Hai dạng bệnh này thường gây chết trẻ trong vòng một năm và cách điều trị bằng tiết chế không có hiệu quả. Có thể chẩn đoán dạng bệnh này bằng đo hoạt độ enzym trong nhiều mô như gan, thận, hồng cầu, bạch cầu và tế bào sợi nuôi cấy. Nghiên cứu gen: có thể phát hiện đột biến gen quy định tổng hợp dihydropteridine reductase và enzym tổng hợp BH4 ở những bệnh nhân và những người trong gia đình của họ. Quy luật di truyền: các thể bệnh này di truyền lặn trên NST thường. Điều trị thay thế BH4: liều điều trị là 20-40 mg/kg/24 giờ có thể cải thiện tình trạng tổn thương thần kinh. Chẩn đoán trước sinh và phát hiện người mang gen bệnh: có thể làm được, dựa trên phân tích ADN từ những mẫu máu hoặc những mẫu sinh thiết tua rau với những ADN dò đặc hiệu. Bệnh tích oxalat có thể dẫn đến sỏi thận (chiếm khoảng 20-70% trường hợp sỏi thận). Cơ chế hình thành oxalat được giải thích bằng sơ đồ dưới đây: Serin được chuyển thành Etanolamin, sau đó thành acid glycolic, thành acid glyoxilic, thành acid formic hay thành acid oxalic. Glycin trước hết chuyển thành acid glyoxilic nhờ enzym glycinoxidase (1), tiếp đó chuyển thành acid oxalic nhờ mutase (2). Oxalat cũng có thể được tạo thành từ acid L. ascorbic, hoặc cơ thể có thể nhận oxalat trực tiếp từ thức ăn. Bệnh tích oxalat có thể do glycin chuyển thành acid oxalic quá mạnh, hoặc do tắc nghẽn con đường chuyển acid glyoxilic thành acid glycolic, hoặc thành acid formic nên phần lớn acid glyoxylic chuyển thành acid oxalic. Oxalat calci tích tụ lại trong thận và dần dần hình thành sỏi thận hoặc sỏi đường tiết niệu. Hàm lượng oxalat huyết thanh tăng từ 2,05 đến 3,55mg/100ml và hơn nữa (bình thường 1,45mg/100ml). Bệnh có thể biểu hiện sớm nhưng cũng có thể biểu hiện muộn với những dấu hiệu nặng nhẹ khác nhau. 2.3.1. Khái niệm Bệnh galactose huyết là bệnh rối loạn đơn gen của chuyển hóa carbohydrat phổ cập nhất, bao gồm 3 rối loạn bẩm sinh của chuyển hóa: bệnh galactose huyết thể cổ điển (Classic galactosemia) gây nên do thiếu hụt galactose -1 phosphate uridyl transferase (G1PUT) và kèm theo những triệu chứng tiêu biểu như đục nhân mắt, chậm trí tuệ, xơ gan. Rối loạn thứ hai gây nên do thiếu hụt galactokinase dẫn tới đục nhân mắt. Rối loạn thứ ba gây nên do thiếu hụt UDP - epimerase là rối loạn hiếm gặp nhất trong nhóm. 2.3.2. Cơ chế bệnh học phân tử Lactose là một disaccharide chứa galactose và glucose, khi tiêu hóa lactose bị thủy phân bởi lactase của ruột. Bình thường galactose bị biến đổi thành glucose trong gan. Phản ứng đầu tiên trên con đường này là quá trình phosphoryl hóa thành galactose - 1 - phosphate bởi galactokinase, enzym này được mã hóa bởi gen trên NST số 17. Bước tiếp theo là biến đổi Galactose-1-phosphate thành Glucose-1-phosphate bởi Galactose - 1 - phosphate uridyl transferase (G1PUT), gen mã hóa enzym này nằm trên NST số 9, dài 4Kb, gồm 11 exon. Uridine diphosphat galactose (UDP- galactose) có thể biến đổi thành UDP - Glucose nhờ sự xúc tác bởi enzym UDP - galactose - 4 - epimerase. Hình 5.8. những con đường chủ yếu của chuyển hóa galactose. Bất thưòng GAL-1-P uridyi transferase là phổ cập nhất gây bệnh galactose huyết, rối loạn galactokinase và UDF-4- epimerase ít phổ cập hơn gây bệnh galactose huyết - Trong bệnh galactose huyết do thiếu hụt enzym galactokinase: người bệnh có sự ứ đọng galactose ở trong máu và các mô. Trong thủy tinh thể, galactose bị biến đổi thành galactiol, một loại đường làm thủy tinh thể không cho chất lỏng qua được, hậu quả dẫn tới hình thành đục nhân mắt. - Trong bệnh galactose huyết thể cổ điển: thiếu hụt G1PUT gây nên ứ đọng galactose - 1-phosphate và galactose ở các mô, hậu quả là xơ gan, chậm trí tuệ do số lượng galactose-1-phosphate tăng ở các mô này. Galactose trong máu tăng có thể dẫn tới lượng glucose ở gan giảm và do đó giảm glucose huyết ở thận và ruột, ứ đọng galactose và galactose-1-phosphate còn gây ức chế vận chuyển acid amin. Ở những người nữ dị hợp có tần suất tăng thiểu năng tuyến sinh dục, buồng trứng không phát triển ngay giai đoạn sớm, biến chứng này vẫn dai dẳng, mặc dù đã thực hiện chế độ ăn kiêng. Trong bệnh galactose huyết thể cổ điển: 70% những đột biến gen là do đột biến sai nghĩa ở exon 6 của gen quy định tổng hợp G1PUT. Đột biến phổ cập nhất của gen G1PUT gây nên galactose huyết thể cổ điển là thay thế nucleotid G trong alen Q 188R, người đồng hợp tử (GG) có tần suất 1/40000 trẻ mới sinh ở quần thể người da trắng. Enzym G1PUT có tính đa hình cao và có nhiều dạng (variant) khác nhau, loại phổ cập nhất là variant Duarte (D) có sự giảm hoạt tính G1PUT. Những kiểu hình Duarte (D/N, D/D, và D/G) có xấp xỉ 75%, 50%, và 25% hoạt tính G1PUT so với bình thường, theo thứ tự và xẩy ra với tần suất chung là 6% ở những người da trắng, những người này không có triệu chứng lâm sàng. Quy luật di truyền: bệnh galactose huyết do thiếu hụt galactokinase và do thiếu hụt galactose-1-phosphate uridyl transferase (G1PUT) đều di truyền theo quy luật alen lặn trên NST thường. Những người dị hợp tử những rối loạn này có một nửa số enzym này so với người bình thường và không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng. Sự thiếu hụt galactokinase ở những người mẹ đang mang thai, mà vẫn ăn lactose có thể hình thành đục nhân mắt trong quá trình phát triển của thai. 2.3.3. Triệu chứng lâm sàngNhững triệu chứng trong bệnh galactose huyết thể cổ điển thường bắt đầu vài ngày hoặc vài tuần sau khi sinh, trẻ không tiêu được sữa, xuất hiện nôn mửa, suy dinh dưỡng, chậm lớn, bệnh gan phát triển, ở nữ buồng trứng không phát triển. Đục nhân mắt có thể xuất hiện sau vài tuần hoặc vài tháng. Chậm trí tuệ xuất hiện sau 6 -12 tháng. Trẻ có thể chết ở thời kỳ chu sinh. Triệu chứng nhất quán duy nhất của thiếu hụt galactokinase là hình thành đục nhân mắt. 2.3.4. Chẩn đoán- Bệnh galactose huyết do thiếu hụt galactokinase nên được nghĩ đến ở những trẻ có đục nhân mắt. Chẩn đoán xác định bằng sự thiếu hụt galactokinase trong hồng cầu. - Bệnh galactose huyết thể cổ điển được chẩn đoán dựa vào những triệu chứng lâm sàng như mô tả ở trên. Có thể phát hiện bằng kỹ thuật sắc ký. Chẩn đoán xác định bằng sự thiếu hụt G1PUT trong hồng cầu. - Chẩn đoán trước sinh dựa trên nghiên cứu enzym của những tế bào dịch ối nuôi cấy hoặc có bằng chứng galactiol tăng trong dịch ối. - Bệnh galactose huyết thời kỳ mới sinh cần phân biệt với bệnh gan nguyên phát. Trong bệnh gan mức G1PUT và galactokinase trong hồng cầu bình thường. - Sàng lọc phát hiện bệnh galactose huyết được áp dụng rộng rãi ngay sau khi sinh dựa trên đo hoạt tính G1PUT từ một giọt máu khô có thể phát hiện bệnh sớm. 2.3.5. Điều trịĐiều trị bệnh galactose huyết dựa trên nguyên tắc ăn kiêng, lấy đi galactose trong thức ăn, đặc biệt trong sữa. Dùng sữa thay thế như là nutramigen và các chế phẩm từ sữa đậu nành. Chế độ ăn kiêng không có galactose có sự cải thiện đáng kể các triệu chứng lâm sàng. Những biến chứng có thể được phòng ngừa bằng chẩn đoán sớm và thực hiện chế độ ăn kiêng. Trong cơ thể carbohydrat được dự trữ ở dạng glycogen, có chứa nhiều ở gan, cơ xương. Glycogen là một loại polysaccharid do các đường đơn 6 carbon ghép với nhau theo cách ghép chuỗi (1-4) và ghép nhánh (1-6). Sự bất thường của các enzym tham gia tổng hợp hoặc giáng cấp glycogen đều có thể dẫn đến các dạng khác nhau của tích glycogen ở gan, ở cơ. Sự tích glycogen có thể dẫn đến nhược cơ, bất thường vận động, tác động đến cơ tim gây bệnh cơ tim, gan to, xơ gan, hạ đường huyết. Các biểu hiện thường sớm trước 1 tuổi: trẻ chậm lớn, thiếu máu, gan to, thận to, hạ đường huyết, rối loạn hô hấp, co giật do nhiễm acid, huyết tương nhiễm mỡ (trắng đục) vì ứ đọng glucose - 6 - phosphat làm tăng tổng hợp mỡ. Các chất xetonic và axeton cũng thấy trong máu. Trẻ mắc bệnh tích glycogen thường chết sớm. Đa số các bệnh tích glycogen đều do thiếu enzym, một số do quá sản enzym. Tần số chung của bệnh là 1/100000 trẻ sơ sinh. Quy luật di truyền: đa số các bệnh tích glycogen di truyền alen lặn trên NST thường. Phân loại: có 14 loại bệnh tích glycogen. Sau đây là một số bệnh tích glycogen: - Loại 1 (bệnh Von Gierke): nguyên nhân do thiếu enzym glucose - 6 - phosphatase, enzym này cần cho giải phóng glucose khỏi glucose - 6 - phosphat. - Loại 2 (bệnh Pompe): nguyên nhân do quá sản enzym glycogen transglucosidase cho nên lượng glycogen được tạo thành quá nhiều. - Loại 3 (bệnh Fabre-Cori): nguyên nhân do thiếu enzym amilo-1,6- glucosidase nên các liên kết 1-6 không bị cắt, do đó dẫn đến phân tử glycogen có cấu trúc bất thường. - Loại 4 (bệnh Andersen): nguyên nhân do thiếu enzym phân nhánh amilo-1,4-1,6- transglucosidase, do vậy phân tử glycogen có cấu trúc bất thường. - Loại 5 (bệnh Mac Ardle): nguyên nhân do thiếu enzym phosphorylase của cơ, do vậy cơ bị thiếu năng lượng và ứ đọng glycogen. - Loại 6 (bệnh Hers): nguyên nhân do thiếu enzym phosphorylase của gan, do vậy glycogen ứ đọng ở gan và bạch cầu. - Loại 7 (bệnh Tarui): nguyên nhân do thiếu enzym phosphofructokinase của cơ, do vậy nhược cơ. Gen quy định sản xuất enzym G6PD nằm ở cuối nhánh dài NST X gần locus hemophilia (Xq2.8). Hiện nay đã phát hiện trên 300 alen đột biến tương ứng với hơn 300 loại G6PD, nhiều alen đã xác định được tần suất. - Một số dạng đột biến không gây bệnh. - Một số dạng đột biến có thể dẫn đến thiếu enzym G6PD, bình thường không có biểu hiện lâm sàng, nhưng khi dùng các thuốc oxy hóa như: quinolin, primakin, furadantin, kháng sinh, nitrofuran, phenaxetin, piramidon, chloramphenicol, hoặc ăn đậu viciafaba, có thể xẩy ra những cơn tan máu cấp tính nguyên nhân là do thiếu enzym G6PD dẫn đến thiếu NADP-H2 do vậy thiếu glutation khử, tế bào hồng cầu không được bảo vệ trước những tổn thương oxy hóa do thuốc gây nên, dẫn đến hồng cầu bị phá hủy gây nên thiếu máu tan máu cấp tính. - Một số dạng đột biến G6PD xẩy ra ở trung tâm hoạt động của enzym gây thiếu máu mạn tính khắc nghiệt, thậm chí khi không dùng thuốc hoặc không có nhiễm trùng. 2.5.1. Quy luật di truyền: bệnh di truyền lặn liên kết NST X. 2.5.2. Tần số: hiện nay trên thế giới có khoảng 400 triệu người thiếu enzym G6PD, tần số thiếu enzym G6PD cao ở châu Phi, Địa Trung Hải, ở châu Á tỷ lệ thiếu enzym G6PD khoảng 2%. Những người thiếu enzym G6PD có sức đề kháng cao với ký sinh trùng sốt rét. 2.5.3. Triệu chứng: tùy dạng đột biến. Thiếu G6PD loại A ở người châu Phi nhẹ hơn thiếu G6PD ở vùng Địa Trung Hải. Triệu chứng của thiếu máu tan máu cấp tính do thiếu enzym G6PD biểu hiện: cơn tan máu xuất hiện sau 2-3 ngày dùng thuốc, kèm theo đau đầu, đau bụng, đau thắt lưng, sốt, khó thở, vàng da, nước tiểu màu nâu đen có thể dẫn đến hôn mê, vô niệu. 2.5.4. Chấn đoán: chẩn đoán xác định dựa trên định tính, định lượng G6PD trong hồng cầu. Đái tháo đường là một nhóm bệnh do rối loạn chuyển hóa glucose biểu hiện bằng lượng glucose trong máu cao và xuất hiện đường trong nước tiểu. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường: Đường huyết tương lúc đói > 7mmol/l; đường huyết tương bất kỳ >11,1 mmol/l; đường huyết tương 2 giờ sau khi uống 7,5g glucose > 11,1 mmol/l. Nguyên nhân sinh bệnh đái tháo đường phức tạp và còn chưa được hiểu đầy đủ. Sau đây là hai kiểu bệnh đái tháo đường chính: 2.6.1. Đái tháo đường phụ thuộc insulin (loại I - insulin dependent diabetes Mellitus)- Khái niệm: Loại bệnh này thường xuất hiện ở những người ít tuổi và thường không béo bệu, chiếm 0,4% dân số và thường dẫn tới biến chứng về thận và tim mạnh. Tần suất chung ở Mỹ là 1,9/1000, tuy nhiên tần suất tăng theo lứa tuổi, 1/1430 ở trẻ 5 tuổi và 1/360 ở trẻ 16 tuổi. Ở những người bệnh này, tế bào của tiểu đảo Langerhans của tuyến tụy không sản xuất được insulin do vậy người bệnh bắt buộc phải nhận insulin từ ngoài đưa vào. Đái tháo đường loại I là bệnh tự miễn. Nghiên cứu sự tương hợp của các cặp sinh đôi cùng trứng cho thấy tỷ lệ tương hợp khoảng 30 - 50%, như vậy các tác nhân trong môi trường góp phần quan trọng trong bệnh sinh của kiểu bệnh này. Nguy cơ các gia đình đã có con bị bệnh này có thêm những đứa con khác cũng bị bệnh khoảng 4-6% (ở quần thể chung tỷ lệ là 0,3 - 0,5%). Mẹ bị bệnh này có nguy cơ 1 - 3% sinh con bị bệnh, còn nếu bố bị bệnh có nguy cơ sinh con bị bệnh từ 4 - 6%. Các số liệu nêu trên cũng cho thấy vai trò di truyền trong bệnh này. Gen mã hóa insulin nằm trên nhánh ngắn NST số 11 vị trí 11p15. Các nhà nghiên cứu gần đây đã cho thấy đái tháo đường phụ thuộc insulin có sự liên kết chặt chẽ với một số alen HLA loại II nằm trên nhánh ngắn nhiễm sắc thể số 6 vị trí 6p21. Người ta ước tính khoảng 40% những người đái tháo đường loại I có yếu tố gia đình liên quan đến hệ thống HLA. Có xấp xỉ 95% những người đái tháo đường loại I có những alen HLA-DR3 hoặc những alen HLA-DR4. - Quy luật di truyền: Đái tháo đường phụ thuộc insulin tuân theo quy luật di truyền đa nhân tố. - Cơ chế sinh bệnh: Bệnh gây nên do kết quả của sự tác động qua lại giữa yếu tố môi trường, có thể do chế độ ăn, phơi nhiễm virus (virus coxsackie, rotavirus, rubella) và một số thuốc với các nhân tố di truyền đáp ứng miễn dịch bất thường (gen mẫn cảm đái tháo đường) chiếm tới 20 vùng của bộ gen làm phá hủy tế bào ß của tuyến tụy bởi chính hệ thống miễn dịch của cơ thể. Sự phá hủy tế bào ß của tuyến tụy sẽ dẫn đến giảm lượng insulin do đó làm giảm quá trình vận chuyển glucose vào trong tế bào, giảm kích thích tổng hợp chất béo ở mô cơ, mô mỡ, tăng quá trình tạo đường mới ở gan, hậu quả là tăng đường máu và xuất hiện đường trong nước tiểu. 2.6.2. Đái tháo đường không phụ thuộc insulin (loại n)(non-insulin dependent diabetes mellitus)Đái tháo đường loại II chiếm hơn 90% trong tất cả các trường hợp đái tháo đường. Loại bệnh này thường xuất hiện ở những người đã lớn tuổi (> 40 tuổi) và béo bệu. Ở các cặp sinh đôi cùng trứng sự tương hợp về đái tháo đường loại II chiếm 90%. Nguy cơ nhắc lại về bệnh này ở những gia đình đã có con bị bệnh này từ 10-15%. Người bị bệnh loại này vẫn sản xuất được insulin, không có sự kết hợp với phức hợp HLA và không có hiện tượng tự miễn. Bệnh đái tháo đường không phụ thuộc insulin có tính di truyền rõ rệt, trong cùng một gia hệ số người bị bệnh nhiều, nhất là những gia đình có người béo bệu. Khoảng 2-5% những người đái tháo đường loại II biểu hiện bệnh ngay từ khi còn trẻ, trước 25 tuổi tạo nên nhóm bệnh kiểu II ở người trẻ tuổi (Maturity onset diabetes young (MODY)), bệnh có thể di truyền trội NST thường. Nghiên cứu gia hệ của những người bệnh đái tháo đường loại II (MODY) đã chỉ ra rằng khoảng 50% những trường hợp bệnh gây nên do những đột biến gen glucokinase. Enzym này hạn chế chuyển glucose thành glucose-6-phosphat ở tuyến tụy nên gây tăng đường huyết. Đái tháo đường không phụ thuộc insulin còn do khuyết tật một số gen điều hòa vận chuyển glucose vào tế bào ß của tuyến tụy như: gen GLUT 2-glucose transporter, glycogen synthase, insulin receptor, rad (ras associated with diabetes) và apolipoprotein C-III. - Quy luật di truyền: Tuân theo quy luật di truyền đa nhân tố: yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng, kết hợp với những nhân tố nguy cơ của môi trường như: ăn những thức ăn chứa nhiều calo và ít hoạt động thể lực hoặc những người béo sệ trọng lượng cơ thể > 120% hoặc chỉ số khối lượng của cơ thể > 30k/m2 hoặc ở những người loại hình công việc phải ngồi nhiều. Mucopolysaccharid là các hợp chất gồm carbohydrat và protein có trọng lượng phân tử cao thường có mặt ở các tổ chức liên kết như của da, xương, sụn, giác mạc. Một số mucopolysaccharid (glycosaminoglycan) quan trọng là acid hyaluronic, chondroitin sulphat A và C, chondroitin sunphat B (dermatan sulphat), keratan sulphat và heparan sulphat. Bệnh do rối loạn chuyển hóa mucopolysaccharid bao gồm một nhóm bệnh do giảm khả năng giáng cấp một hoặc nhiều loại glycosaminoglycan nêu trên, do vậy có sự tích tụ cơ chất. 10 loại thiếu hụt enzym gây nên 6 dạng MPS đã được phát hiện. 6 dạng MPS đó có thể phân biệt bằng các biểu hiện lâm sàng, xét nghiệm hóa sinh hoặc phân tích ở mức độ phân tử. Hình ảnh lâm sàng của các bệnh này khá đặc trưng: khuôn mặt thô kệch, biến dạng xương, gan to, lách to, chậm phát triển trí tuệ, lệch khớp phức hợp. Sau đây là 6 dạng MPS đó: 2.7.1. Hội chứng Hurler: nguyên nhân do thiếu hụt enzym a-L-iduronidase. Bệnh di truyền lặn nhiễm sắc thể thường, gen bệnh nằm ở nhánh dài NST số 22 (22q1.1). Triệu chứng của bệnh: mặt thô kệch, gan to, lách to, lệch khớp phức hợp, đục nhân mắt, chậm phát triển trí tuệ. Dermatan sulphat và heparan sulphat ứ đọng trong mô. 2.7.2. Hội chứng Hunter: nguyên nhân do thiếu hụt enzym iduronate sulphatase. Bệnh di truyền lặn liên kết NST X, gen bệnh nằm ở nhánh dài NST X(Xq2.7). Triệu chứng của bệnh: mặt thô kệch, gan to, lách to, lệch khớp phức hợp. Dermatan sulphat và heparan sulphat ứ đọng trong mô. 2.7.3. Hội chứngSanfilippo: nguyên nhân do thiếu hụt enzym heparan - L - sulphatase loại A, 2.7.4. Hội chứng Morquio: nguyên nhân do thiếu hụt enzym Galactosamin-6-sulphatase. Bệnh di truyền lặn NST thường. Bệnh thường xuất hiện vào lúc 2 đến 5 tuổi với biểu hiện thấp, loạn sản xương, điếc, đục thủy tinh thể. Keratan sulphat ứ đọng trong mô. 2.7.5. Hội chứngMaroteaux-Lamy: nguyên nhân do thiếu hụt enzym arylsulphatase B. Bệnh di truyền lặn NST thường. Bệnh thường xuất hiện vào lúc 2 đến 5 tuổi. Người bệnh thường có biến dạng xương, ứ đọng dermatan và chondroitin sulphat. 2.7.6. Hội chứngSly: nguyên nhân do thiếu hụt enzym p Glucuronidase. Bệnh di truyền lặn NST thường. Bệnh thường xuất hiện vào lúc 1 tuổi, có biến dạng xương, chậm trí tuệ, ứ đọng dermatan và heparan sulphat. Khái niệm: tăng cholesterol huyết có tính chất gia đình là bệnh di truyền trội NST thường. Tần số mắc bệnh trong quần thể là 1/500 người, những người bị bệnh này chiếm 5% trong số những người bị nhồi máu cơ tim dưới 60 tuổi. Bệnh được đặc trưng bởi sự tăng cao cholesterol trong huyết thanh, ở người bình thường cholesterol trong huyết thanh thấp hơn 230 mg/100ml, ở người bệnh dị hợp tử mức cholesterol trong huyết thanh cao từ 300 - 600 mg/100ml, ở người đồng hợp tử mức cholesterol trong huyết thanh rất cao từ 600 - 1200 mg/100ml. Biểu hiện của bệnh: có sự lắng đọng cholesterol ở những dải nối liền cơ với xương, dày gân achille, xuất hiện những u vàng (do lắng đọng cholesterol), có sự lắng đọng cả ở mi mắt, những hạch màu vàng xuất hiện sớm và xơ mỡ nhất là ở tĩnh mạch. Những người bệnh tăng cholesterol huyết có tính chất gia đình có tổn thương tim mạch khi còn rất trẻ. Cần nhấn mạnh rằng đây là bệnh di truyền trội NST thường, vì vậy những thành viên trong gia đình liên quan với bệnh nhân là những đối tượng có nguy cơ cao: bao gồm 50% số thành viên trong gia đình có thể bị bệnh do đó những người trong gia đình của bệnh nhân nên được xét nghiệm mức cholesterol huyết thanh để phát hiện bệnh sớm khi chưa có triệu chứng lâm sàng, kịp thời thực hiện chế độ ăn kiêng và can thiệp bằng thuốc trước khi có những tổn thương tim mạch. Những người đồng hợp tử gen bệnh tăng cholesterol huyết có tính chất gia đình thường chết vì tổn thương động mạch vành khi còn rất trẻ, thậm chí ở tuổi 20 - 30. Những đột biến gen và cơ chế phân tử của bệnh: năm 1985, Michael Brown và Joseph Goldstein đã được giải thưởng Nobel vì đã làm sáng tỏ ý nghĩa sinh học của receptor LDL và cơ chế bệnh học của bệnh tăng cholesterol huyết có tính chất gia đình. Cơ chế bệnh học phân tử: những tế bào của người bình thường thu nhận cholesterol từ quá trình tổng hợp cholesterol nội sinh trong tế bào và thu nhận cholesterol từ ngoài vào trong chế độ ăn. Ở người bình thường nồng độ cholesterol trong tế bào đủ sẽ tác động ức chế (feedback repression) tổng hợp receptor LDL và giảm tổng hợp cholesterol nội sinh. LDL cholesterol vào trong tế bào phải được receptor LDL tiếp nhận. Gen tổng hợp receptor LDL đã được bản đồ hóa trên NST số 19, dài 45 Kb, gồm 18 exon, mã hóa mARN 5,3 Kb. Người ta đã tinh khiết được receptor LDL, receptor này được tổng hợp ở lưới nội sinh chất rồi được chuyển tới phức hợp Golgi và được đưa tới màng tế bào, receptor LDL gắn vào màng như một protein xuyên màng để tiếp nhận LDL cholesterol. Phân tích những bệnh nhân đồng hợp tử tăng cholesterolol huyết có tính chất gia đình đã chỉ ra có rất nhiều loại đột biến gây bệnh này: hơn 35 đột biến đã được nhận ra dưới dạng: thêm đoạn, mất đoạn, đột biến sai nghĩa, đột biến vô nghĩa. Những đột biến này gây thiếu hoặc khuyết tật về chức năng của receptor LDL, chúng được xếp thành 5 loại như sau: - Loại I: những đột biến gen receptor LDL dẫn đến không tổng hợp được receptor LDL. Những người dị hợp tử chỉ sản xuất được một nửa số receptor LDL. - Loại II: những đột biến gen receptor LDL tuy nhiên vẫn còn tổng hợp được receptor LDL, nhưng những receptor này không thể rời khỏi lưới nội sinh chất để tới bộ golgi và sẽ bị giáng cấp. - Loại III: những đột biến gen receptor LDL dẫn đến sản xuất receptor LDL bất thường (có thể di chuyển tới bề mặt tế bào, nhưng không gắn được LDL). - Loại IV: những đột biến loại này rất hiếm, những receptor LDL tổng hợp được nhưng không tới được những lõm áo ở bề mặt màng tế bào và do đó không thể vận chuyển LDL vào trong tế bào. - Loại V: những đột biến dẫn tới sản xuất những receptor LDL bất thường, những receptor này gắn được LDL, nhưng khi vào trong tế bào không tách được LDL do đó những receptor này không thể quay trở lại màng tế bào và bị giáng cấp. Mỗi loại đột biến trên làm giảm số lượng hoặc tính chất của receptor LDL, do vậy làm giảm lượng LDL vào trong tế bào, dẫn tới mức cholesterol máu cao ở những người bệnh tăng cholesterol huyết có tính chất gia đình. Điều trị: bệnh tăng cholesterol huyết có tính chất gia đình nên được phát hiện sớm và điều trị sớm bằng chế độ ăn kiêng hạn chế cholesterol (chế độ ăn kiêng chỉ làm giảm 15-20% cholesterol máu). Điều trị bằng thuốc cũng cần thiết để phòng ngừa các biến chứng về tim mạch. Gồm nhiều bệnh khác nhau nhưng có tính chất chung là tích luỹ các sphingolipid trong cơ thể và nhất là hệ thần kinh trung ương. Bên cạnh những biểu hiện bệnh trong hệ thần kinh như có cơn co giật, mất điều hòa chất dẫn truyền thần kinh, tăng mức protein trong dịch não tủy, có thể gan, lách, tủy xương và da cũng bị ảnh hưởng. Bệnh có thể biểu hiện ở giai đoạn trẻ nhỏ, giai đoạn vị thành niên hoặc ở người trưởng thành. Trong cùng một gia đình bệnh thường biểu hiện ở các thành viên trong gia đình cùng ở một giai đoạn. Các bệnh tích sphingolipid thường nặng, gây chết nhanh. Bệnh di truyền alen lặn NST thường trừ bệnh Fabry Di truyền alen lặn liên kết NST X. Sau đây là một số bệnh tích sphingolipid: - Bệnh Tay-Sachs: do thiếu p hexosaminidase do vậy có sự tích tụ gangliosid GM2 trong các tế bào thần kinh. Bệnh xuất hiện ở trẻ nhỏ từ 3 đến 7 tháng tuổi, trẻ bị liệt co cứng, mù, động kinh. - Bệnh Gaucher: do thiếu glucocerebrosidase. Bệnh có thể ở người lớn (kiểu 1), ở trẻ nhỏ (kiểu 2), ở vị thành niên (kiểu 3). Ở kiểu 1: gan lách to, không có rối loạn thần kinh. Ở kiểu 2 và 3: có biểu hiện rối loạn thần kinh. - Bệnh Niemann-Pick: do thiếu sphingomyrrlinase, do vậy tích tụ sphingomyêlin trong các tế bào võng mạc nội mô, tế bào thần kinh và các cơ quan khác, người bệnh bị gan, lách to rối loạn thần kinh. - Bệnh Fabry: do thiếu a-galactosidase, gen nằm trên NST X. Có sự tích tụ glycosphingolipid trung tính trong cơ. Người bệnh thường bị đau có chu kỳ ở chi dưới, teo giác mạc, thận suy giảm chức năng. 2.10.1. Cấu trúc của collagenCollagen là loại protein có nhiều nhất trong cơ thể người, trong một số mô như là xương và sụn, nó chiếm tới 60% những protein có mặt. Cấu trúc cơ bản của collagen là một xoắn ba bao gồm 3 chuỗi polypeptid rất dài. Phân tử tiền thân của collagen gọi là procollagen, phân tử này biến đổi bằng cách cắt ngắn bớt để trở thành collagen. Có ít nhất 12 loại collagen được nhận ra ở trong cơ thể người, chúng khác nhau bởi cấu trúc và sự phân bố ở các mô. Bảng 5.2 cung cấp thông tin về 3 loại collagen có cấu trúc đặc trưng nhất và phổ cập nhất. Collagen loại I có ở khắp nơi, nhưng đặc biệt quan trọng là ở xương, sụn và ở dây chằng. Collagen loại I cấu tạo bởi 2 chuỗi a1(I) và một chuỗi a2. Collagen loại II, loại III được cấu tạo bởi những trimer đồng nhất những chuỗi a1, gọi là a1(II), a1(III), theo thứ tự. Collagen loại II có nhiều nhất ở sụn, Collagen loại III lại có vai trò cấu trúc những mạch máu lớn. 2.10.2. Một số bệnh tật do rối loạn cấu tạo của collagen Những rối loạn di truyền của collagen bao gồm 2 loại chủ yếu: bệnh tạo xương bất toàn (Osteogenesis imperfecta) và hội chứng Ehlers-Danlos. 2.10.2.1. Bệnh tạo xương bất toàn (Osteogenesis imperfecta: OI) Bệnh tạo xương bất toàn được dùng để mô tả một nhóm những rối loạn đặc trưng bởi những xương giòn dễ gẫy. Bảng 5.3 trình bày 4 thể lâm sàng của bệnh này. Thể I là phổ cập nhất, loại này di truyền theo quy luật trội trên nhiễm sắc thể thường. Người bệnh thường bị gẫy xương, những chỗ xơ cứng có màu xanh, có triệu chứng điếc do tổn thương những xương ở tai giữa. Người ta dự đoán rằng bệnh thể I là do tổn thương những gen collagen typ I. Trong một vài gia đình bị gẫy xương, khuyết tật quan sát thường gặp nhất là do bất hoạt một alen của gen a1(I), như vậy chỉ một nửa số lượng protein a1(I) bình thường được sản xuất. Vì typ I collagen đòi hỏi tỷ số 2/1 của protein a1(I) đối với protein a2 cho hình thành xoắn ba, có sự thừa chuỗi a2 nên chuỗi này bị giáng cấp, chỉ một nửa số lượng collagen typ I bình thường được sản xuất. Điều này giải thích tính dễ gẫy của xương đặc trưng cho những rối loạn này. Không giống như sản phẩm protein là một enzym, sự giảm protein cấu trúc tới 50% gây những hậu quả về kiểu hình biểu hiện thành bệnh. Thể II là rối loạn khắc nghiệt hơn nhiều, với gẫy nhiều xương không đếm được, xuất hiện ngay lúc sinh và sự chết thường xẩy ra trong vài tuần đầu hoặc tháng đầu của cuộc đời đứa trẻ. Chụp X quang đứa trẻ bị bệnh, chứng tỏ có những gẫy xương bẩm sinh, những xương dài có sự giảm về những cấu trúc hỗ trợ, thiếu hụt collagen, xương bị khoáng hóa, thiếu protein khung, vì vậy xương dễ bị gẫy khi bào thai vận động trong tử cung. Những đột biến của bệnh thể II: là do những đột biến điểm, hoặc sắp xếp lại trong những gen a1(I) hoặc gen a2. Những alen đột biến này tương ứng với sự sản xuất những protein bất thường về chất lượng, gây nên sự khắc nghiệt của bệnh. Gen a1(I) bị đột biến, dẫn đến một nửa chuỗi polypeptid a1(I) bị bất thường về chất lượng, hậu quả là 3/4 xoắn ba collagen sẽ bất thường, những trimer này sẽ bị giáng cấp và chỉ có 1/4 collagen bình thường được tạo thành. Sự bất thường về chất lượng sản phẩm protein của gen a1(I) dẫn tới bệnh khắc nghiệt hơn là bất thường về số lượng sản phẩm protein. Thể II là một rối loạn gây chết trội trong quá trình sinh sản. Bằng phân tích phân tử, đa số những trẻ mới sinh với những rối loạn này thể hiện những đột biến trội mới và mang một alen đột biến, một alen bình thường (bảng 5.3). Trong những trường hợp hiếm, cá thể bị bệnh có thể thể hiện một rối loạn lặn nhiễm sắc thể thường. 2.10.2.2. Hội chứng Ehlers-Danlos Hội chứng Ehlers-Danlos (Ehlers Danlos syndrome: EDS) được phân loại thành nhiều thể lâm sàng. Sau đây là một số thể lâm sàng.Tuy nhiên hội chứng có một số biểu hiện chung: - Da có độ chun giãn rất cao, dễ đứt, có thể kéo từng mảng da tách khỏi phần cơ. Trên mặt da thường có những vết sẹo to nhỏ khác nhau. - Các khớp, đặc biệt là các khớp ở bàn tay, bàn chân có độ giãn rộng. Khuyết tật phân tử của typ I, II, III của hội chứng EDS chưa được xác định. Typ IV của hội chứng EDS được hiểu biết tốt nhất và nguy hiểm nhất. Biểu hiện da mỏng và mờ, dễ bị những vết bầm tím, dễ vỡ động mạch chủ gây chết bất thình lình, thoát vị đại tràng cũng phổ cập. Typ IV EDS di truyền trội NST thường, typ này đã chứng tỏ có những bất thường về số lượng và chất lượng collagen typ III. Một số ví dụ về EDS typ IV, một alen của gena1 (III) bị bất hoạt dẫn đến giảm 50% số lượng collagen typ III. Trong một ví dụ khác, đột biến gen của EDS typ IV dẫn đến 7/8 xoắn ba collagen được sản xuất bất thường về chất lượng. Bệnh porphyrin là một ví dụ về bệnh do thiếu hụt enzym dẫn tới hậu quả tăng sản enzym. 2.11.1. Khái niệmBệnh porphyrin là bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin do thiếu hụt những enzym trên con đường tổng hợp hem. Bệnh di truyền theo quy luật alen trội trên NST thường, alen lặn trên NST thường hoặc alen lặn liên kết NST X. Những enzym tổng hợp Hem được điều chỉnh với mức độ chính xác cao, vì vậy thiếu hụt enzym có thể gây nên bệnh cảnh lâm sàng của bệnh. Những rối loạn này được phân loại phụ thuộc vào vị trí quá sản và ứ đọng những sản phẩm trước porphyrin xẩy ra ở gan hoặc hồng cầu. 2.11.2. Sinh tổng hợp HemQuá trình sinh tổng hợp Hem được thấy trong hình 5.10. 2.11.3. Cơ chế điều chỉnh sinh tổng hợp HemKhoảng 85% phân tử Hem trong cơ thể được tổng hợp trong những tế bào hồng cầu, cung cấp Hem cho Hb và phần còn lại được sản xuất ở trong gan. Sinh tổng hợp Hem ở trong gan được điều chỉnh theo cơ chế kìm hãm phản hồi. Ở người bình thường khi Hem được sản xuất đủ, Hem sẽ kết hợp với chất kìm hãm không hoạt động để trở thành phức hợp kìm hãm hoạt động để gắn vào vùng promotor kìm hãm gen ALA synthase, làm cho gen này ở trạng thái đóng không sản xuất ra enzym ALA synthase và cản trở sự vận chuyển enzym từ tế bào chất vào ty thể. Gen tổng hợp ALA synthase đặc hiệu hồng cầu được mã hóa trên NST X và được điều chỉnh theo cơ chế kiểm soát đặc hiệu hồng cầu, khi tế bào cần Hem cho tổng hợp Hb, sẽ điều chỉnh tăng vận chuyển sắt vào những tế bào hồng cầu và trong sự biệt hóa hồng cầu, hoạt tính những enzym sinh tổng hợp Hem tăng lên theo cơ chế phối hợp. 2.11.4. Bệnh porphyrin cấp thuộc về ganVí dụ: Bệnh porphyrin cấp từng cơn (Acute intermittent porphyria: AIP) Bệnh biểu hiện bởi những đợt tấn công với những triệu chứng đau bụng cấp, nôn mửa, rối loạn tâm thần. Những đợt tấn công này có thể do phối hợp của các nhân tố như những thuốc: barbiturate, những kháng sinh sulfonamid, meprobamat và những steroid ngoại sinh, những thuốc chống co giật. Bệnh được gây nên bởi sự thiếu hụt enzym HMB synthase dẫn tới ứ đọng những sản phẩm có trước porphyrin như porphobilinogen và acid ỗ -aminolevulinic sự ứ đọng quá mức sẽ dẫn đến bài tiết những chất này trong nước tiểu. Mặt khác thiếu Enzym HMB synthase sẽ dẫn đến thiếu những sản phẩm trung gian trên con đường tổng hợp Hem và thiếu sản phẩm Hem do đó không kìm hãm được gen ALA synthase, enzym này sản xuất quá nhiều dẫn tới càng ứ đọng các chất như: acid ỗ - aminolevulinic và porphobilinogen. ALA synthase được tổng hợp bởi gen trên nhánh dài NST 11 (11q23). Bệnh di truyền trội trên NST thường. 2.11.5. Bệnh porphyrin thuộc hồng cầu (Erythropoietic porphyrias)Ví dụ: bệnh porphyrin bẩm sinh thuộc hồng cầu (Congenital Erythropoietic porphyries (CEP): nét đặc trưng của thể bệnh này là da của người bệnh cực kỳ nhạy cảm với ánh sáng với những nốt phồng dưới da đầy nước dẫn tới sẹo rộng. Vì vậy đa số người bệnh không thể đi ra ngoài dưới ánh sáng ban ngày. Nhiều người còn có triệu chứng thiếu máu tan máu, đòi hỏi phải truyền máu. Những người bệnh này còn có răng bị biến thành màu nâu đỏ. Bệnh CEP do thiếu hụt enzym uroporphyrinogen III synthase, hậu quả là ứ đọng uroporphyrin và coproporphyrin. Bệnh di truyền theo quy luật alen lặn trên NST thường. 2.11.6. Chẩn đoánNhiều triệu chứng của bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin thì không đặc hiệu và chẩn đoán thường chậm trễ. Những xét nghiệm labo có thể khẳng định hoặc loại trừ chẩn đoán từng thể bệnh của rối loạn chuyển hóa porphyrin. Trong bệnh porphyrin cấp từng cơn, mức ALA (ỗ aminolevulinic acid) và PBG (porphobilinogen) tăng trong huyết thanh và nước tiểu khi bệnh kịch phát, sự bài tiết PBG có thể tới 880pmol/100ml (bình thường từ 018 pmol/100ml), sự bài tiết ALA trong nước tiểu có thể từ 150-760/pmol/ 100ml (bình thường chỉ từ 8-53pmol/100ml). Định lượng sự thiếu hụt HMB synthase trong hồng cầu cho phép khẳng định chẩn đoán và sàng lọc những người dị hợp tử không có triệu chứng lâm sàng. Bằng một số phương pháp di truyền phân tử đã phát hiện đột biến gen thuộc loại khuyết đoạn hoặc đột biến điểm trong vùng mã hóa của gen tổng hợp HMB synthase ở những gia đình có bệnh AIP khác nhau. Những người dị hợp tử bệnh AIP có thể được phát hiện bằng phương pháp RFLP để phân tích gen HMB synthase. Những cố gắng để nhận ra những đột biến đặc hiệu trong gen HMB synthase ở tất cả những gia đình bệnh AIP, thông tin này sẽ ích lợi trong việc nhận ra tất cả những người dị hợp tử trong những gia đình có người bị bệnh để cho lời khuyên tránh các tác nhân kích thích có thể gây nên những đợt kịch phát cấp tính của bệnh. Chẩn đoán trước sinh những bào thai có nguy cơ có thể được làm dựa trên mẫu ADN từ tế bào dịch ối hoặc tua rau. Những thể bệnh khác được chẩn đoán dựa trên nguyên tắc xét nghiệm thiếu hụt enzym đặc hiệu và định lượng các sản phẩm ứ đọng bài tiết tăng lên trong nước tiểu, ví dụ trong bệnh CEP định lượng enzym uroporphyrinogen III synthase và sự bài tiết uroporphyrin I (uro I) tăng trong nước tiểu, các phương pháp phát hiện dị hợp tử, chẩn đoán trước sinh cũng dựa trên nguyên tắc như bệnh AIP.
1. Phân tích hậu quả chung của rối loạn chuyển hóa do thiếu hụt enzym. 2. Trình bày bệnh phenylxeton niệu thể kinh điển: khái niệm, cơ sở di truyền phân tử, quy luật di truyền, triệu chứng lâm sàng, tiêu chuẩn chẩn đoán, nguyên tắc điều trị. 3. Trình bày bệnh tăng cholesterol huyết có tính chất gia đình: khái niệm, quy luật di truyền, cơ sở di truyền phân tử của bệnh. 4. Trình bày bệnh galactoza huyết: khái niệm, quy luật di truyền, cơ chế bệnh học phân tử. 5. Trình bày bệnh tạo xương bất toàn. 6. Trình bày bệnh porphyrin cấp từng cơn: khái niệm, triệu chứng của bệnh porphyrin cấp thuộc về gan và bệnh porphyrin thuộc hồng cầu. 7. Hãy nêu ra những điểm khác nhau cơ bản về cơ chế di truyền phân tử và điều trị bệnh phenylxeton niệu thể cổ điển và thể thiếu hụt cofactor BH4. |
